2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2
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·论著·
抗凝血酶Ⅲ对脓毒症DIC的早期诊断价值：
附445例患者的回顾性分析
许燕京朱然孙旖旎李鑫马晓春361001福建厦门，厦门大学附属第一医院重症医学科（许燕京）；110001辽宁沈阳，中国医科大学附属第一医院重症医学科（朱然、孙旖旎、李鑫、马晓春）通讯作者：马晓春，Email:xcma2972@
DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2017.02.007
【摘要】目的探讨血浆抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）对脓毒症弥散性血管内凝血（DIC）的诊断意义及对DIC发展的可能预测作用。
方法回顾性分析2015年1月至12月入住中国医科大学附属第一医院重症医学科（ICU）所有成人患者的临床资料。
根据入ICU时是否符合脓毒症诊断标准将患者分为脓毒症组与非脓毒症组；脓毒症组患者再按入ICU当日国际血栓与止血学会（ISTH）DIC评分（ISTH评分）分为显性DIC亚组（≥5分）、隐性DIC亚组（1～4分）及无DIC亚组（0分）。
记录患者ICU当日血常规、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）、ISTH评分及7d内AT-Ⅲ水平，比较各组患者各指标的差异。
采用Pearson相关法分析脓毒症患者及脓毒症DIC患者AT-Ⅲ水平与各指标的相关性；绘制受试者工作特征曲线（ROC），评价AT-Ⅲ或联合PT对脓毒症DIC的诊断效能。
比较入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC患者间7d内AT-Ⅲ水平的变化趋势，明确入ICU当日发生DIC患者AT-Ⅲ水平与DIC转归之间的关系。
结果纳入445例患者中有脓毒症138例，非脓毒症307例。
脓毒症患者入ICU当日诊断为显性DIC20例，隐性DIC115例，无DIC3例；ICU住院期间发生显性DIC25例，均为脓毒症患者。
脓毒症组入ICU当日AT-Ⅲ活性明显低于非脓毒症组〔（55.29±13.92）%比（76.54±12.31）%，P＜0.01〕；显性DIC亚组入ICU当日AT-Ⅲ活性明显低于隐性DIC亚组和无DIC亚组〔（43.85±13.00）%比（56.95±13.03）%、（68.00±16.52）%，均P＜0.05〕。
Pearson相关分析显示，脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与ISTH评分、PT呈显著负相关（r值分别为-0.467、-0.654，均P＜0.01），其中显性DIC亚组入ICU当日AT-Ⅲ与PT呈显著负相关（r＝-0.675，P＝0.001）。
AT-Ⅲ联合PT诊断脓毒症DIC的ROC曲线下面积（AUC）大于二者单独诊断时（0.843比0.763、0.834），敏感度达90.0%，特异度达73.7%；单独应用AT-Ⅲ诊断界值为48.5%时，敏感度为78.0%，特异度为70.0%。
脓毒症患者入ICU当日，ISTH评分越高，AT-Ⅲ水平越低。
入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC的脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平及其变化趋势一致，AT-Ⅲ水平均随ISTH评分的改善而呈上升趋势。
结论单独应用AT-Ⅲ或联合PT可诊断脓毒症DIC；脓毒症DIC患者血浆AT-Ⅲ水平随ISTH评分的改善呈上升趋势。
【关键词】脓毒症；弥散性血管内凝血；抗凝血酶Ⅲ；诊断基金项目：辽宁省省直医院改革重点临床科室诊疗能力建设项目（LNCCC-B01-2014） AntithrombinⅢforearlydiagnosisofDICinsepsispatients:aretrospectiveanalysiswith445patientsXuYanjing,ZhuRan,SunYini,LiXin,MaXiaochunDepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen,361001,Fujian,China(XuYJ);DepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,Liaoning,China(ZhuR,SunYN,LiX,MaXC)Correspondingauthor:MaXiaochun,Email:xcma2972@ 【Abstract】ObjectiveToinvestigatedtheroleofantithrombinⅢ(AT-Ⅲ)levelsintheearlydiagnosisofdisseminatedintravascularcoagulation(DIC)inpatientswithsepsisandthepredictiveeffectofAT-ⅢonthedevelopmentofDIC.MethodsAretrospectivestudywasconducted.Patientsadmittedtointensivecareunit(ICU)oftheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversityfromJanuarytoDecemberin2015wereenrolled.Thepatientsweredividedintosepsisgroupandnon-sepsisgroupordingtothediagnosticcriteriaofsepsis.Inaddition,sepsispatientsweredividedinto3subgroupsordingtotheinternationalsocietyonthrombosisandhaemostasis(ISTH)scoresonthefirstday:overtDIC(ISTH≥5),non-overtDIC(ISTH1-4)andnoneDICgroup(ISTH=0).Bloodroutinetest,prothrombintime(PT),fibrinogen(Fib),D-dimer,fibrindegradationproducts(FDP),acutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ(APACHEⅡ)scores,anfailureassessment(SOFA)scoresandISTHscoreswererecordedonthefirstICUday.AT-Ⅲwasrecordedduring7days.Thedifferencesparedamongthese3groups.CorrelationsofAT-ⅢwithvariousparameterswerecalculatedbyusingPearsoncorrelationanalysisinsepsisgroupandovertDICgroup.Receiveroperatingcharacteristic(ROC)curvesfordiagnosisofDICwithAT-Ⅲ,AT-Ⅲ+PT 万方数据 ·128· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 weredrawntoevaluatethediagnosticefficiency.TheAT-ⅢlevelsofDICpatientsparedbetweenearly-onsetDICandlate-onsetDICduringtheirICUstay.ThechangeofAT-Ⅲlevelswithtimeandprognosisinpatientswithearly-onsetDICparedbetweengroups.ResultsTotally445patientswererecruited,with138patientsinsepsisgroup,and307innon-sepsisgroup.Therewere20patentsdiagnosedwithovertDIConthefirstICUday,115patientsnon-overtDICand3patientsofnoneDIC.Twenty-fivesepsispatientswerediagnosedovertDICduringtheICUdays.AT-ⅢlevelinsepsispatientsonthefirstICUdaywerelowerthanthatinnon-sepsispatients[(55.29±13.92)%vs.(76.54±12.31)%,P<0.01].PatientswithovertDIChadalowerAT-Ⅲlevelthannon-overtDICornoneDICpatients[(43.85±13.00)%vs.(56.95±13.03)%,(68.00±16.52)%,bothP<0.05].ItwasshownbyPearsoncorrelationanalysisthatAT-ⅢlevelofsepsispatientsonthefirstICUdaywasnegativelycorrelatedtoISTHscoreandPT(rvaluewere-0.467,-0.654,bothP<0.01).AT-ⅢlevelofovertDICpatientonthefirstICUdaywasnegativelycorrelatedwithPT(r=-0.675,P=0.001).ItwasshownbyROCcurvethatareaunderROCcurve(AUC)ofAT-ⅢbinedwithPTfordiagnosisovertDICinsepsispatientswashigherthanthatofAT-ⅢorPTalone(0.843vs.0.763,0.834),thesensitivity90.0%,specificity73.7%.Thecut-offvalueforovertDICdiagnosisinsepsispatientsofAT-Ⅲlevelalonewas48.5%,sensitivitywas78.0%,specificitywas70.0%.OnthefirstICUday,AT-ⅢlevelwasrisenwhenISTHscoreimprovedinpatientswithsepsis.TherewassimilarchangeofAT-Ⅲlevelbetweenpatientswithearly-onsetDICandlate-onsetDIC.AT-ⅢlevelincreasedwithDICimprovement.ConclusionAT-Ⅲlevelcanbeusedfordiagnosingsepsis-associatedovertDICindependentlyorwithbinationofPT.WhenISTHscoreimproved,AT-ⅢlevelwasriseninpatientswithsepsisassociatedDIC. 【Keywords】Sepsis;Disseminatedintravascularcoagulation;AntithrombinⅢ;DiagnosticcriteriaFundprogram:ReformtheKeyClinicalDepartmentsofDiagnosisandTreatmentCapacityBuildingProjectofProvincialHospitalinLiaoning(LNCCC-B01-2014) 弥散性血管内凝血（DIC）是由于各种原因导致的微血管损伤，继而引发凝血活化、全身微血管内血栓形成、凝血因子大量消耗、继发纤溶亢进，是以出血及微循环衰竭为特征的一种临床综合征，并可最终发展为多器官功能障碍综合征（MODS）［1］。
DIC的高病死率与MODS的出现密切相关［2］，对其早期诊断、及时治疗有可能降低患者的病死率。
目前对DIC的诊断主要依靠病史、临床检查及实验室检查；实验室凝血指标检测虽简单易行，但仅能反映凝血及抗凝物质消耗后的结果，难以全面体现DIC的发展进程及病变程度［3-4］。
用于诊断DIC的国际血栓与止血学会（ISTH）评分也仅纳入了临床常用的凝血指标，因此，对DIC的早期诊断具有一定的局限性。
抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）除通过不可逆地抑制凝血酶及其他凝血因子的活性来维持体内凝血与抗凝平衡［5］外，其还具有独立拮抗炎症反应的作用，可促进抗炎介质的合成与释放，抑制炎性介质的合成，减少白细胞与内皮细胞的黏附并减轻血管损伤，抑制促炎因子的活化。
国内虽有将血浆AT-Ⅲ用于DIC的相关研究，但其多用于产科、儿科或血液科患者［6-8］，缺乏对脓毒症DIC的关注与研究。
本研究通过比较脓毒症与非脓毒症患者体内AT-Ⅲ活性水平的变化，评估AT-Ⅲ对脓毒症DIC的诊断价值及对预后的判断意义。
1资料与方法1.1研究对象：采用回顾性研究方法，纳入2015年1月至12月连续入住中国医科大学附属第一医院 重症医学科（ICU）的所有患者。
排除标准：年龄＜18岁；ICU住院时间＜24h；检验数据不全；创伤后大量失血、失血性休克者；孕产妇；入ICU前存在呼吸、心搏骤停，合并结缔组织病、血液系统疾病、静脉血栓栓塞症（VTE）、终末期肝肾功能衰竭、晚期恶性肿瘤者。
1.2伦理学：本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会审批，所有治疗及检测均获得过患者或家属的知情同意。
1.3诊断及判定标准1.3.1诊断标准：①采用1991年美国胸科医师学会/美国重症医学会（ACCP/SCCM）制定的诊断标准诊断脓毒症［9］；②在脓毒症基础上合并器官功能损伤诊断为严重脓毒症；③脓毒症患者在充分液体复苏基础上仍存在低血压诊断为感染性休克；④根据2001年ISTH评分系统诊断DIC。
1.3.2DIC判定标准：入ICU当日发生DIC的患者在ICU治疗期间ISTH评分＜5分为DIC好转；ISTH评分持续≥5分为DIC未好转。
1.4分组方法：根据入ICU时是否符合脓毒症诊断标准将患者分为脓毒症组与非脓毒症组；脓毒症组患者再根据入ICU当日ISTH评分进一步分为显性DIC亚组（≥5分）、隐性DIC亚组（1～4分）及无DIC亚组（0分）。
1.5研究方法1.5.1收集临床资料：记录患者性别、年龄、基础疾病等一般情况，入ICU当日血常规、凝血酶原时间 万方数据 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 ·129· （PT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）及ISTH评分，以及7d内AT-Ⅲ活性水平。
1.5.2比较脓毒症组与非脓毒症组以及脓毒症各亚组间APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分、血小板计数（PLT）、凝血指标、纤溶指标、AT-Ⅲ水平。
1.5.3评价脓毒症患者及脓毒症显性DIC患者血浆AT-Ⅲ与APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分及凝血指标的相关性。
1.5.4绘制AT-Ⅲ及其联合PT诊断脓毒症DIC的受试者工作特征曲线（ROC）。
1.5.5明确AT-Ⅲ水平与DIC转归之间的关系，比较入ICU当日发生DIC患者和入ICU1d后发生DIC患者间的AT-Ⅲ水平。
1.6统计学方法：采用SPSS23.0软件处理分析数据。
计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验；采用Pearson相关分析法进行相关性分析；绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度等指标，确定诊断临界值。
P＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果2.1患者基本情况：共纳入445例患者，其中脓毒症组138例，非脓毒症组307例。
脓毒症患者中腹腔感染占83.3%，肺部感染占10.1%，泌尿系感染占2.4%，皮肤或软组织感染占2.4%，胸腔感染占1.6%，骨或关节感染占0.8%；严重脓毒症者占 17.4%，感染性休克者占48.6%。
脓毒症患者入ICU当日诊断为显性DIC20例，隐性DIC115例，无DIC3例；入ICU1d后发生DIC25例，均为脓毒症患者。
表1显示，脓毒症组和非脓毒症组患者性别、年龄及基础疾病比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明基线资料均衡，具有可比性。
2.2脓毒症组与非脓毒症组病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标及AT-Ⅲ比较（表2）：与非脓毒症组比较，脓毒症组APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分、PT、Fib、D-二聚体、FDP明显升高，PLT、AT-Ⅲ显著降低（均P＜0.05）。
2.3脓毒症各亚组间病情严重程度、AT-Ⅲ、血常规、凝血、纤溶指标比较（表3）：与无DIC亚组和隐性DIC亚组比较，显性DIC亚组脓毒症患者入ICU当日SOFA评分、PT、D-二聚体、FDP明显升高，AT-Ⅲ、PLT显著降低（均P＜0.05），而隐性DIC亚组与无DIC亚组各指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。
2.4相关性分析（表4）：脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与SOFA评分、ISTH评分、PT呈负相关，与PLT、Fib呈正相关（均P＜0.05），与APACHEⅡ评分、D-二聚体、FDP无相关性（均P＞0.05）；其中AT-Ⅲ与SOFA评分、PLT、Fib的相关性较弱，不具临床意义。
显性DIC脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与PT呈显著负相关（P＜0.01），与Fib呈正相关（P＜0.05），但相关性较弱，不具临床意义；而AT-Ⅲ与APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分及其他凝血指标无相关性（均P＞0.05）。
表1脓毒症与非脓毒症患者基线资料比较 组别 脓毒症组非脓毒症组χ2/t值P值 例数（例） 138307 男性〔例（%）〕 86（62.3）166（54.1） 2.6370.104 年龄（岁，x±s） 68.89±13.4371.09±11.26 1.6790.094 高血压48（34.8）125（40.7） 1.4110.235 冠心病45（32.6）129（42.0） 3.5410.060 基础疾病〔例%〕 CHF COPD糖尿病 4（2.9）4（2.9）19（13.8） 4（1.3）15（4.9）67（21.8） 0.6180.432 0.9200.450 2.6190.106 注：CHF为充血性心力衰竭，COPD为慢性阻塞性肺疾病，CVD为脑血管疾病，CRI为慢性肾功能不全 CVD10（7.2）38（12.4） 2.6050.107 CRI2（1.4）6（2.0）0.0001.000 表2脓毒症与非脓毒症患者入重症医学科（ICU）当日病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标及AT-Ⅲ水平比较（x±s） 组别例数APACHEⅡSOFA （例）（分） （分） ISTH（分） PLT（×109/L） PT（s） Fib（g/L） D-二聚体（mg/L） FDP（mg/L） AT-Ⅲ（%） 脓毒症组13812.48±4.985.54±3.383.32±1.26177.54±99.0217.81±2.864.26±1.924.85±4.0721.58±21.8755.29±13.92 非脓毒症组3079.78±3.232.06±1.691.45±1.28199.04±70.4914.78±1.133.78±1.562.50±3.0713.76±22.9176.54±12.31 t值 -5.829-11.495-14.462 2.303 -12.067-2.605 -6.048 -3.378 16.165 P值 0.000 0.000 0.000 0.022 0.000 0.010 0.000 0.001 0.000 注
：APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，ISTH为国际血栓与止血委员会弥散性血管内凝血（DIC）评分，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 万方数据 ·130· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 表3脓毒症不同亚组患者入重症医学科（ICU）当日病情严重程度、AT-Ⅲ、血常规、凝血、纤溶指标比较（x±s） 组别例数APACHEⅡ（例）（分） 显性DIC组2014.30±6.34 SOFA（分）8.45±3.05ab AT-Ⅲ（%） PLT（×109/L） 43.85±13.00ab111.90±78.56ab PT Fib （s） （g/L） 21.00±3.57ab4.05±2.41 D-二聚体（mg/L）9.02±6.27ab FDP（mg/L）43.83±32.03ab 隐性DIC组11512.18±4.725.13±3.1856.95±13.03188.38±99.3017.33±2.334.32±1.854.22±3.0918.14±17.21 无DIC组 311.67±2.082.00±1.0068.00±16.52199.33±22.5014.93±0.643.24±1.031.11±0.413.73±1.39 F值 1.597 11.431 9.982 5.494 19.926 0.599 15.945 15.492 P值 0.206 0.000 0.000 0.005 0.000 0.551 0.000 0.000 注：DIC
为弥散性血管内凝血，APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物；与无DIC组比较，aP＜0.05；与隐性DIC组比较，bP＜0.05 表4脓毒症、显性DIC脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平 211 与病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标的相关性 指标 脓毒症（n＝138）显性DIC脓毒症（n＝138） r值P值 r值 P值 APACHEⅡ与AT-Ⅲ0.033 SOFA与AT-Ⅲ -0.257 0.7040.002 -0.1250.026 0.6010.914 ISTH与AT-Ⅲ -0.4670.000-0.1990.400 PLT与AT-Ⅲ 0.2080.014 0.1480.534 PT与AT-Ⅲ -0.6540.000-0.6750.001 Fib与AT-Ⅲ 0.3430.000 0.4650.039 D-二聚体与AT-Ⅲ-0.081 FDP与AT-Ⅲ -0.046 0.3430.589 0.1640.253 0.4890.282 注：DIC为弥散性血管内凝血，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，ISTH为国际血栓与止血委员会DIC评分，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物 2.5ROC曲线分析（表5；图1）：与单用AT-Ⅲ、PT相比，AT-Ⅲ联合PT可以使诊断脓毒症DIC的敏感度、特异度增高。
表5AT-Ⅲ单独或联合PT对脓毒症DIC的诊断价值 指标AUCsx 95%CI 诊断敏感度特异度约登界值（%）（%）指数P值 AT-Ⅲ0.7630.0570.651～0.87548.578.070.00.4800.000 PT 0.8340.0510.733～0.93418.3585.076.30.6130.000 AT-Ⅲ+PT0.8430.0460.754～0.933 90.073.70.6370.000 注：AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PT为凝血酶原时间，DIC为弥散性血管内凝血，AUC为受试者工作特征曲线下面积，95%CI为95%可信区间；空白代表无此项 91 ௺܈ߌDŽ&Dž 71 51 BT-Ʊ+PT 31 BT-Ʊ PT ֖၍
1 1 31 51 71 91 211 2－༬ᅴ܈DŽ&Dž 注
：AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PT为凝血酶原时间，DIC为弥散性血管内凝血，ROC曲线为受试者工作特征曲线 图1AT-Ⅲ单独或联合PT预测脓毒症DIC的ROC曲线 2.6脓毒症患者ISTH评分与AT-Ⅲ的关系（表6）：脓毒症患者入ICU当日，ISTH评分越低，AT-Ⅲ活性水平越低。
2.7不同转归脓毒症DIC患者AT-Ⅲ变化（图2～3）：20例入ICU当日发生DIC的脓毒症患者中，有11例经临床治疗后DIC好转，9例DIC未好转。
DIC未好转者ICU住院期间AT-Ⅲ持续偏低；而DIC好转者AT-Ⅲ呈上升趋势。
不论入ICU当日诊断为DIC或是入ICU1d后诊断为DIC的脓毒症患者，血浆AT-Ⅲ活性水平均较低，且两组变化趋势一致。
91 表6脓毒症患者入重症医学 科（ICU）当日不同ISTH评分 71 对应的AT-Ⅲ水平（x±s） EJDࡻገፇEJD࿄ࡻገፇ 91JDVړන݀ิEJDፇJDV2eᅜิ݀ࢫEJDፇ 71 BT-ƱDŽ&DžBT-ƱDŽ&Dž ISTH评分 例数（例） AT-Ⅲ（%） ≤2分3分4分5分≥6分 3563.00±13.863959.00±10.324451.07±12.511545.13±11.76540.00±17.13 注：ISTH为国际血栓与止血委员会弥散性血管内凝血（DIC）评分，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 51 b 31 b
1 2
3 4
5 6
7 8 JDV้क़DŽeDž 注：DIC为弥散性血管内凝血，ICU为重症医学科，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ；与DIC好转组比较，aP＜0.05 图2不同转归显性DIC脓毒症患者ICU住院期间血浆AT-Ⅲ水平变化 51 31
1 2
3 4
5 6
7 8 ኑEJD้क़DŽeDž 注：ICU为重症医学科，DIC为弥散性血管内凝血，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 图3入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC的脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平变化 万方数据 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 ·131· 3讨论脓毒症是由于病原微生物入侵机体，引起全身 炎症反应，继而出现的失代偿性器官功能障碍综合征。
2016年SCCM最新发布的Sepsis-3定义中更注重感染引发的器官功能障碍，并在诊断依据中引入SOFA评分系统，其中包括对凝血系统损伤的评分，即血小板的绝对数量或血小板的变化幅度［10］。
在脓毒症发生发展过程中，炎症系统和凝血系统相互促进、相互影响，凝血系统的损伤从早期到后期都与感染导致的炎症共同存在。
感染所致的内皮细胞损伤会使组织因子表达增加，激活外源性凝血途径，产生大量凝血酶，激活纤维蛋白原、抑制纤溶，促进机体凝血系统激活［11］；凝血酶还可通过增加内皮P-选择素、E-选择素及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达促进白细胞的滚动和黏附，参与炎症反应过程［12］。
促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-
6、IL-8）可引起并加重凝血途径的活化［13］。
凝血酶在细胞表面可通过蛋白酶活化受体-1（PAR-1）诱导内皮细胞产生促炎因子和趋化因子而诱发炎症反应。
在炎症和凝血失衡的情况下，体内天然存在的生理性抗凝物质无法发挥拮抗高凝状态甚至高炎症状态的重要作用。
人体存在的三大生理性抗凝体系分别为AT-Ⅲ系统、蛋白C系统和组织因子途径抑制物（TFPI）系统，其中AT-Ⅲ约占抗凝系统总活性的70％［14］。
脓毒症时AT-Ⅲ水平降低，因其与凝血酶、FⅩa、FⅪa、FⅨa、FⅫa及纤溶酶直接结合而消耗；此外，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的作用、肝功能损伤、血管通透性增加都会进一步降低血浆AT-Ⅲ水平［15-17］。
体内抗凝水平的降低会促使纤维蛋白生成，继而启动血管内纤溶系统，进一步造成微循环凝血异常［18］。
当静脉给予肝素时，肝素可通过与AT-Ⅲ结合阻止AT-Ⅲ与内皮细胞表面的相互作用，减少AT-Ⅲ与其细胞受体结合，避免AT-Ⅲ消耗，从而大大增加了AT-Ⅲ的抗凝效能［19］。
本研究纳入的138例脓毒症患者中，有133例在入ICU当日即出现血浆AT-Ⅲ水平显著降低；在307例非脓毒症患者中，有207例出现AT-Ⅲ水平降低，但其降低幅度远小于脓毒症患者。
AT-Ⅲ水平降低的原因考虑与外科手术、高龄、肿瘤等基础疾病有关。
有文献报道，AT-Ⅲ水平在脓毒症患者中可降至健康者的80%，而严重脓毒症患者可降至健康者的60%，当脓毒症合并DIC时，AT-Ⅲ水平可降 至健康者的40%，甚至更严重者可达30%以下［20］；本研究结果也显示在脓毒症患者中，显性DIC亚组血浆AT-Ⅲ水平较隐性DIC亚组进一步降低。
本研究显示脓毒症患者AT-Ⅲ水平与ISTH评分相关，表明患者凝血功能越差，ISTH评分越高，AT-Ⅲ水平越低，提示AT-Ⅲ水平可以反映脓毒症患者凝血功能的异常程度，甚至可以帮助区分显性及隐性DIC。
在脓毒症患者和脓毒症显性DIC患者中，病情严重程度评分如APACHEⅡ评分与AT-Ⅲ无相关性，SOFA评分与AT-Ⅲ虽有相关性，但相关性弱，在临床应用中意义不大。
说明相对于AT-Ⅲ水平，仅纳入少量常规凝血指标（如PLT、PT等）的病情严重程度评分系统可能无法及时良好地判定脓毒症患者的凝血功能障碍情况。
本研究未发现脓毒症显性DIC患者ISTH评分与AT-Ⅲ存在相关性，考虑原因可能与患者组间差距较小及样本量较小有关。
这或许说明AT-Ⅲ在鉴别诊断显性及隐性DIC方面与ISTH评分一致，但其鉴别显性DIC患者的严重程度要优于ISTH评分。
不论在脓毒症患者还是显性DIC脓毒症患者中，AT-Ⅲ水平与传统凝血指标及纤溶指标无相关性或相关性较弱。
这可能与各种凝血指标的意义及作用于不同凝血通路的机制或检测方法等有关。
Fourrier等［21］研究表明，AT-Ⅲ水平可以较好地预测脓毒症患者的病死率，入ICU时高AT-Ⅲ水平者较低AT-Ⅲ水平者有更好的预后。
本研究由于研究设计因素而未能进行患者病死率的研究，但我们发现，AT-Ⅲ水平可用于预测脓毒症DIC患者的DIC转归，ICU住院期间DIC未好转者AT-Ⅲ水平持续偏低，且无上升趋势；而DIC好转者AT-Ⅲ水平随ISTH评分的降低而出现上升趋势，提示脓毒症患者在凝血指标紊乱得到纠正后，器官功能障碍也能得到改善。
从理论上讲，DIC的改善可以降低脓毒症患者的病死率及器官功能衰竭的发生率，在疾病严重程度评分系统基础上纳入更多凝血指标作为补充，对脓毒症患者预后的评估也许能更为全面、准确［22］。
因此，监测脓毒症患者或脓毒症DIC患者的AT-Ⅲ水平可以更好地判断病情并可能帮助采取可靠的治疗措施。
本研究通过AT-Ⅲ或联合PT绘制诊断脓毒症DIC的ROC曲线发现，AT-Ⅲ联合PT诊断脓毒症DIC的AUC大于二者单独应用，且诊断敏感度提升至90.0%，特异度提升至73.4%。
因此，临床可以尝 万方数据 ·132· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 试应用AT-Ⅲ进行脓毒症DIC的诊断，或联合传统 凝血功能指标如PT来增强AT-Ⅲ的诊断效能，甚 至可以进一步尝试探索AT-Ⅲ联合其他检验指标或 临床指标进行DIC诊断。
还有研究者建议将AT-Ⅲ 水平纳入脓毒症DIC的诊断标准，以提高DIC的诊 断效能［23-24］。
本研究为制定脓毒症DIC的诊断标 准做出了铺垫性的工作，今后可以进一步开展前瞻 性研究，以验证AT-Ⅲ诊断脓毒症DIC的临床检验 效能。
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(1):18-23.DOI:10.1016/j.thromres.2009.12.008. （收稿日期：2016-08-03） 万方数据
方法回顾性分析2015年1月至12月入住中国医科大学附属第一医院重症医学科（ICU）所有成人患者的临床资料。
根据入ICU时是否符合脓毒症诊断标准将患者分为脓毒症组与非脓毒症组；脓毒症组患者再按入ICU当日国际血栓与止血学会（ISTH）DIC评分（ISTH评分）分为显性DIC亚组（≥5分）、隐性DIC亚组（1～4分）及无DIC亚组（0分）。
记录患者ICU当日血常规、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）、ISTH评分及7d内AT-Ⅲ水平，比较各组患者各指标的差异。
采用Pearson相关法分析脓毒症患者及脓毒症DIC患者AT-Ⅲ水平与各指标的相关性；绘制受试者工作特征曲线（ROC），评价AT-Ⅲ或联合PT对脓毒症DIC的诊断效能。
比较入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC患者间7d内AT-Ⅲ水平的变化趋势，明确入ICU当日发生DIC患者AT-Ⅲ水平与DIC转归之间的关系。
结果纳入445例患者中有脓毒症138例，非脓毒症307例。
脓毒症患者入ICU当日诊断为显性DIC20例，隐性DIC115例，无DIC3例；ICU住院期间发生显性DIC25例，均为脓毒症患者。
脓毒症组入ICU当日AT-Ⅲ活性明显低于非脓毒症组〔（55.29±13.92）%比（76.54±12.31）%，P＜0.01〕；显性DIC亚组入ICU当日AT-Ⅲ活性明显低于隐性DIC亚组和无DIC亚组〔（43.85±13.00）%比（56.95±13.03）%、（68.00±16.52）%，均P＜0.05〕。
Pearson相关分析显示，脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与ISTH评分、PT呈显著负相关（r值分别为-0.467、-0.654，均P＜0.01），其中显性DIC亚组入ICU当日AT-Ⅲ与PT呈显著负相关（r＝-0.675，P＝0.001）。
AT-Ⅲ联合PT诊断脓毒症DIC的ROC曲线下面积（AUC）大于二者单独诊断时（0.843比0.763、0.834），敏感度达90.0%，特异度达73.7%；单独应用AT-Ⅲ诊断界值为48.5%时，敏感度为78.0%，特异度为70.0%。
脓毒症患者入ICU当日，ISTH评分越高，AT-Ⅲ水平越低。
入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC的脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平及其变化趋势一致，AT-Ⅲ水平均随ISTH评分的改善而呈上升趋势。
结论单独应用AT-Ⅲ或联合PT可诊断脓毒症DIC；脓毒症DIC患者血浆AT-Ⅲ水平随ISTH评分的改善呈上升趋势。
【关键词】脓毒症；弥散性血管内凝血；抗凝血酶Ⅲ；诊断基金项目：辽宁省省直医院改革重点临床科室诊疗能力建设项目（LNCCC-B01-2014） AntithrombinⅢforearlydiagnosisofDICinsepsispatients:aretrospectiveanalysiswith445patientsXuYanjing,ZhuRan,SunYini,LiXin,MaXiaochunDepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen,361001,Fujian,China(XuYJ);DepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,Liaoning,China(ZhuR,SunYN,LiX,MaXC)Correspondingauthor:MaXiaochun,Email:xcma2972@ 【Abstract】ObjectiveToinvestigatedtheroleofantithrombinⅢ(AT-Ⅲ)levelsintheearlydiagnosisofdisseminatedintravascularcoagulation(DIC)inpatientswithsepsisandthepredictiveeffectofAT-ⅢonthedevelopmentofDIC.MethodsAretrospectivestudywasconducted.Patientsadmittedtointensivecareunit(ICU)oftheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversityfromJanuarytoDecemberin2015wereenrolled.Thepatientsweredividedintosepsisgroupandnon-sepsisgroupordingtothediagnosticcriteriaofsepsis.Inaddition,sepsispatientsweredividedinto3subgroupsordingtotheinternationalsocietyonthrombosisandhaemostasis(ISTH)scoresonthefirstday:overtDIC(ISTH≥5),non-overtDIC(ISTH1-4)andnoneDICgroup(ISTH=0).Bloodroutinetest,prothrombintime(PT),fibrinogen(Fib),D-dimer,fibrindegradationproducts(FDP),acutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ(APACHEⅡ)scores,anfailureassessment(SOFA)scoresandISTHscoreswererecordedonthefirstICUday.AT-Ⅲwasrecordedduring7days.Thedifferencesparedamongthese3groups.CorrelationsofAT-ⅢwithvariousparameterswerecalculatedbyusingPearsoncorrelationanalysisinsepsisgroupandovertDICgroup.Receiveroperatingcharacteristic(ROC)curvesfordiagnosisofDICwithAT-Ⅲ,AT-Ⅲ+PT 万方数据 ·128· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 weredrawntoevaluatethediagnosticefficiency.TheAT-ⅢlevelsofDICpatientsparedbetweenearly-onsetDICandlate-onsetDICduringtheirICUstay.ThechangeofAT-Ⅲlevelswithtimeandprognosisinpatientswithearly-onsetDICparedbetweengroups.ResultsTotally445patientswererecruited,with138patientsinsepsisgroup,and307innon-sepsisgroup.Therewere20patentsdiagnosedwithovertDIConthefirstICUday,115patientsnon-overtDICand3patientsofnoneDIC.Twenty-fivesepsispatientswerediagnosedovertDICduringtheICUdays.AT-ⅢlevelinsepsispatientsonthefirstICUdaywerelowerthanthatinnon-sepsispatients[(55.29±13.92)%vs.(76.54±12.31)%,P<0.01].PatientswithovertDIChadalowerAT-Ⅲlevelthannon-overtDICornoneDICpatients[(43.85±13.00)%vs.(56.95±13.03)%,(68.00±16.52)%,bothP<0.05].ItwasshownbyPearsoncorrelationanalysisthatAT-ⅢlevelofsepsispatientsonthefirstICUdaywasnegativelycorrelatedtoISTHscoreandPT(rvaluewere-0.467,-0.654,bothP<0.01).AT-ⅢlevelofovertDICpatientonthefirstICUdaywasnegativelycorrelatedwithPT(r=-0.675,P=0.001).ItwasshownbyROCcurvethatareaunderROCcurve(AUC)ofAT-ⅢbinedwithPTfordiagnosisovertDICinsepsispatientswashigherthanthatofAT-ⅢorPTalone(0.843vs.0.763,0.834),thesensitivity90.0%,specificity73.7%.Thecut-offvalueforovertDICdiagnosisinsepsispatientsofAT-Ⅲlevelalonewas48.5%,sensitivitywas78.0%,specificitywas70.0%.OnthefirstICUday,AT-ⅢlevelwasrisenwhenISTHscoreimprovedinpatientswithsepsis.TherewassimilarchangeofAT-Ⅲlevelbetweenpatientswithearly-onsetDICandlate-onsetDIC.AT-ⅢlevelincreasedwithDICimprovement.ConclusionAT-Ⅲlevelcanbeusedfordiagnosingsepsis-associatedovertDICindependentlyorwithbinationofPT.WhenISTHscoreimproved,AT-ⅢlevelwasriseninpatientswithsepsisassociatedDIC. 【Keywords】Sepsis;Disseminatedintravascularcoagulation;AntithrombinⅢ;DiagnosticcriteriaFundprogram:ReformtheKeyClinicalDepartmentsofDiagnosisandTreatmentCapacityBuildingProjectofProvincialHospitalinLiaoning(LNCCC-B01-2014) 弥散性血管内凝血（DIC）是由于各种原因导致的微血管损伤，继而引发凝血活化、全身微血管内血栓形成、凝血因子大量消耗、继发纤溶亢进，是以出血及微循环衰竭为特征的一种临床综合征，并可最终发展为多器官功能障碍综合征（MODS）［1］。
DIC的高病死率与MODS的出现密切相关［2］，对其早期诊断、及时治疗有可能降低患者的病死率。
目前对DIC的诊断主要依靠病史、临床检查及实验室检查；实验室凝血指标检测虽简单易行，但仅能反映凝血及抗凝物质消耗后的结果，难以全面体现DIC的发展进程及病变程度［3-4］。
用于诊断DIC的国际血栓与止血学会（ISTH）评分也仅纳入了临床常用的凝血指标，因此，对DIC的早期诊断具有一定的局限性。
抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）除通过不可逆地抑制凝血酶及其他凝血因子的活性来维持体内凝血与抗凝平衡［5］外，其还具有独立拮抗炎症反应的作用，可促进抗炎介质的合成与释放，抑制炎性介质的合成，减少白细胞与内皮细胞的黏附并减轻血管损伤，抑制促炎因子的活化。
国内虽有将血浆AT-Ⅲ用于DIC的相关研究，但其多用于产科、儿科或血液科患者［6-8］，缺乏对脓毒症DIC的关注与研究。
本研究通过比较脓毒症与非脓毒症患者体内AT-Ⅲ活性水平的变化，评估AT-Ⅲ对脓毒症DIC的诊断价值及对预后的判断意义。
1资料与方法1.1研究对象：采用回顾性研究方法，纳入2015年1月至12月连续入住中国医科大学附属第一医院 重症医学科（ICU）的所有患者。
排除标准：年龄＜18岁；ICU住院时间＜24h；检验数据不全；创伤后大量失血、失血性休克者；孕产妇；入ICU前存在呼吸、心搏骤停，合并结缔组织病、血液系统疾病、静脉血栓栓塞症（VTE）、终末期肝肾功能衰竭、晚期恶性肿瘤者。
1.2伦理学：本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会审批，所有治疗及检测均获得过患者或家属的知情同意。
1.3诊断及判定标准1.3.1诊断标准：①采用1991年美国胸科医师学会/美国重症医学会（ACCP/SCCM）制定的诊断标准诊断脓毒症［9］；②在脓毒症基础上合并器官功能损伤诊断为严重脓毒症；③脓毒症患者在充分液体复苏基础上仍存在低血压诊断为感染性休克；④根据2001年ISTH评分系统诊断DIC。
1.3.2DIC判定标准：入ICU当日发生DIC的患者在ICU治疗期间ISTH评分＜5分为DIC好转；ISTH评分持续≥5分为DIC未好转。
1.4分组方法：根据入ICU时是否符合脓毒症诊断标准将患者分为脓毒症组与非脓毒症组；脓毒症组患者再根据入ICU当日ISTH评分进一步分为显性DIC亚组（≥5分）、隐性DIC亚组（1～4分）及无DIC亚组（0分）。
1.5研究方法1.5.1收集临床资料：记录患者性别、年龄、基础疾病等一般情况，入ICU当日血常规、凝血酶原时间 万方数据 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 ·129· （PT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）及ISTH评分，以及7d内AT-Ⅲ活性水平。
1.5.2比较脓毒症组与非脓毒症组以及脓毒症各亚组间APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分、血小板计数（PLT）、凝血指标、纤溶指标、AT-Ⅲ水平。
1.5.3评价脓毒症患者及脓毒症显性DIC患者血浆AT-Ⅲ与APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分及凝血指标的相关性。
1.5.4绘制AT-Ⅲ及其联合PT诊断脓毒症DIC的受试者工作特征曲线（ROC）。
1.5.5明确AT-Ⅲ水平与DIC转归之间的关系，比较入ICU当日发生DIC患者和入ICU1d后发生DIC患者间的AT-Ⅲ水平。
1.6统计学方法：采用SPSS23.0软件处理分析数据。
计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验；采用Pearson相关分析法进行相关性分析；绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度等指标，确定诊断临界值。
P＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果2.1患者基本情况：共纳入445例患者，其中脓毒症组138例，非脓毒症组307例。
脓毒症患者中腹腔感染占83.3%，肺部感染占10.1%，泌尿系感染占2.4%，皮肤或软组织感染占2.4%，胸腔感染占1.6%，骨或关节感染占0.8%；严重脓毒症者占 17.4%，感染性休克者占48.6%。
脓毒症患者入ICU当日诊断为显性DIC20例，隐性DIC115例，无DIC3例；入ICU1d后发生DIC25例，均为脓毒症患者。
表1显示，脓毒症组和非脓毒症组患者性别、年龄及基础疾病比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明基线资料均衡，具有可比性。
2.2脓毒症组与非脓毒症组病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标及AT-Ⅲ比较（表2）：与非脓毒症组比较，脓毒症组APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分、PT、Fib、D-二聚体、FDP明显升高，PLT、AT-Ⅲ显著降低（均P＜0.05）。
2.3脓毒症各亚组间病情严重程度、AT-Ⅲ、血常规、凝血、纤溶指标比较（表3）：与无DIC亚组和隐性DIC亚组比较，显性DIC亚组脓毒症患者入ICU当日SOFA评分、PT、D-二聚体、FDP明显升高，AT-Ⅲ、PLT显著降低（均P＜0.05），而隐性DIC亚组与无DIC亚组各指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。
2.4相关性分析（表4）：脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与SOFA评分、ISTH评分、PT呈负相关，与PLT、Fib呈正相关（均P＜0.05），与APACHEⅡ评分、D-二聚体、FDP无相关性（均P＞0.05）；其中AT-Ⅲ与SOFA评分、PLT、Fib的相关性较弱，不具临床意义。
显性DIC脓毒症患者入ICU当日AT-Ⅲ与PT呈显著负相关（P＜0.01），与Fib呈正相关（P＜0.05），但相关性较弱，不具临床意义；而AT-Ⅲ与APACHEⅡ评分、SOFA评分、ISTH评分及其他凝血指标无相关性（均P＞0.05）。
表1脓毒症与非脓毒症患者基线资料比较 组别 脓毒症组非脓毒症组χ2/t值P值 例数（例） 138307 男性〔例（%）〕 86（62.3）166（54.1） 2.6370.104 年龄（岁，x±s） 68.89±13.4371.09±11.26 1.6790.094 高血压48（34.8）125（40.7） 1.4110.235 冠心病45（32.6）129（42.0） 3.5410.060 基础疾病〔例%〕 CHF COPD糖尿病 4（2.9）4（2.9）19（13.8） 4（1.3）15（4.9）67（21.8） 0.6180.432 0.9200.450 2.6190.106 注：CHF为充血性心力衰竭，COPD为慢性阻塞性肺疾病，CVD为脑血管疾病，CRI为慢性肾功能不全 CVD10（7.2）38（12.4） 2.6050.107 CRI2（1.4）6（2.0）0.0001.000 表2脓毒症与非脓毒症患者入重症医学科（ICU）当日病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标及AT-Ⅲ水平比较（x±s） 组别例数APACHEⅡSOFA （例）（分） （分） ISTH（分） PLT（×109/L） PT（s） Fib（g/L） D-二聚体（mg/L） FDP（mg/L） AT-Ⅲ（%） 脓毒症组13812.48±4.985.54±3.383.32±1.26177.54±99.0217.81±2.864.26±1.924.85±4.0721.58±21.8755.29±13.92 非脓毒症组3079.78±3.232.06±1.691.45±1.28199.04±70.4914.78±1.133.78±1.562.50±3.0713.76±22.9176.54±12.31 t值 -5.829-11.495-14.462 2.303 -12.067-2.605 -6.048 -3.378 16.165 P值 0.000 0.000 0.000 0.022 0.000 0.010 0.000 0.001 0.000 注
：APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，ISTH为国际血栓与止血委员会弥散性血管内凝血（DIC）评分，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 万方数据 ·130· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 表3脓毒症不同亚组患者入重症医学科（ICU）当日病情严重程度、AT-Ⅲ、血常规、凝血、纤溶指标比较（x±s） 组别例数APACHEⅡ（例）（分） 显性DIC组2014.30±6.34 SOFA（分）8.45±3.05ab AT-Ⅲ（%） PLT（×109/L） 43.85±13.00ab111.90±78.56ab PT Fib （s） （g/L） 21.00±3.57ab4.05±2.41 D-二聚体（mg/L）9.02±6.27ab FDP（mg/L）43.83±32.03ab 隐性DIC组11512.18±4.725.13±3.1856.95±13.03188.38±99.3017.33±2.334.32±1.854.22±3.0918.14±17.21 无DIC组 311.67±2.082.00±1.0068.00±16.52199.33±22.5014.93±0.643.24±1.031.11±0.413.73±1.39 F值 1.597 11.431 9.982 5.494 19.926 0.599 15.945 15.492 P值 0.206 0.000 0.000 0.005 0.000 0.551 0.000 0.000 注：DIC
为弥散性血管内凝血，APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物；与无DIC组比较，aP＜0.05；与隐性DIC组比较，bP＜0.05 表4脓毒症、显性DIC脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平 211 与病情严重程度、血常规、凝血、纤溶指标的相关性 指标 脓毒症（n＝138）显性DIC脓毒症（n＝138） r值P值 r值 P值 APACHEⅡ与AT-Ⅲ0.033 SOFA与AT-Ⅲ -0.257 0.7040.002 -0.1250.026 0.6010.914 ISTH与AT-Ⅲ -0.4670.000-0.1990.400 PLT与AT-Ⅲ 0.2080.014 0.1480.534 PT与AT-Ⅲ -0.6540.000-0.6750.001 Fib与AT-Ⅲ 0.3430.000 0.4650.039 D-二聚体与AT-Ⅲ-0.081 FDP与AT-Ⅲ -0.046 0.3430.589 0.1640.253 0.4890.282 注：DIC为弥散性血管内凝血，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，ISTH为国际血栓与止血委员会DIC评分，PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，Fib为纤维蛋白原，FDP为纤维蛋白原降解产物 2.5ROC曲线分析（表5；图1）：与单用AT-Ⅲ、PT相比，AT-Ⅲ联合PT可以使诊断脓毒症DIC的敏感度、特异度增高。
表5AT-Ⅲ单独或联合PT对脓毒症DIC的诊断价值 指标AUCsx 95%CI 诊断敏感度特异度约登界值（%）（%）指数P值 AT-Ⅲ0.7630.0570.651～0.87548.578.070.00.4800.000 PT 0.8340.0510.733～0.93418.3585.076.30.6130.000 AT-Ⅲ+PT0.8430.0460.754～0.933 90.073.70.6370.000 注：AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PT为凝血酶原时间，DIC为弥散性血管内凝血，AUC为受试者工作特征曲线下面积，95%CI为95%可信区间；空白代表无此项 91 ௺܈ߌDŽ&Dž 71 51 BT-Ʊ+PT 31 BT-Ʊ PT ֖၍
1 1 31 51 71 91 211 2－༬ᅴ܈DŽ&Dž 注
：AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，PT为凝血酶原时间，DIC为弥散性血管内凝血，ROC曲线为受试者工作特征曲线 图1AT-Ⅲ单独或联合PT预测脓毒症DIC的ROC曲线 2.6脓毒症患者ISTH评分与AT-Ⅲ的关系（表6）：脓毒症患者入ICU当日，ISTH评分越低，AT-Ⅲ活性水平越低。
2.7不同转归脓毒症DIC患者AT-Ⅲ变化（图2～3）：20例入ICU当日发生DIC的脓毒症患者中，有11例经临床治疗后DIC好转，9例DIC未好转。
DIC未好转者ICU住院期间AT-Ⅲ持续偏低；而DIC好转者AT-Ⅲ呈上升趋势。
不论入ICU当日诊断为DIC或是入ICU1d后诊断为DIC的脓毒症患者，血浆AT-Ⅲ活性水平均较低，且两组变化趋势一致。
91 表6脓毒症患者入重症医学 科（ICU）当日不同ISTH评分 71 对应的AT-Ⅲ水平（x±s） EJDࡻገፇEJD࿄ࡻገፇ 91JDVړන݀ิEJDፇJDV2eᅜิ݀ࢫEJDፇ 71 BT-ƱDŽ&DžBT-ƱDŽ&Dž ISTH评分 例数（例） AT-Ⅲ（%） ≤2分3分4分5分≥6分 3563.00±13.863959.00±10.324451.07±12.511545.13±11.76540.00±17.13 注：ISTH为国际血栓与止血委员会弥散性血管内凝血（DIC）评分，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 51 b 31 b
1 2
3 4
5 6
7 8 JDV้क़DŽeDž 注：DIC为弥散性血管内凝血，ICU为重症医学科，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ；与DIC好转组比较，aP＜0.05 图2不同转归显性DIC脓毒症患者ICU住院期间血浆AT-Ⅲ水平变化 51 31
1 2
3 4
5 6
7 8 ኑEJD้क़DŽeDž 注：ICU为重症医学科，DIC为弥散性血管内凝血，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ 图3入ICU当日发生DIC与入ICU1d后发生DIC的脓毒症患者血浆AT-Ⅲ水平变化 万方数据 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 ·131· 3讨论脓毒症是由于病原微生物入侵机体，引起全身 炎症反应，继而出现的失代偿性器官功能障碍综合征。
2016年SCCM最新发布的Sepsis-3定义中更注重感染引发的器官功能障碍，并在诊断依据中引入SOFA评分系统，其中包括对凝血系统损伤的评分，即血小板的绝对数量或血小板的变化幅度［10］。
在脓毒症发生发展过程中，炎症系统和凝血系统相互促进、相互影响，凝血系统的损伤从早期到后期都与感染导致的炎症共同存在。
感染所致的内皮细胞损伤会使组织因子表达增加，激活外源性凝血途径，产生大量凝血酶，激活纤维蛋白原、抑制纤溶，促进机体凝血系统激活［11］；凝血酶还可通过增加内皮P-选择素、E-选择素及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达促进白细胞的滚动和黏附，参与炎症反应过程［12］。
促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-
6、IL-8）可引起并加重凝血途径的活化［13］。
凝血酶在细胞表面可通过蛋白酶活化受体-1（PAR-1）诱导内皮细胞产生促炎因子和趋化因子而诱发炎症反应。
在炎症和凝血失衡的情况下，体内天然存在的生理性抗凝物质无法发挥拮抗高凝状态甚至高炎症状态的重要作用。
人体存在的三大生理性抗凝体系分别为AT-Ⅲ系统、蛋白C系统和组织因子途径抑制物（TFPI）系统，其中AT-Ⅲ约占抗凝系统总活性的70％［14］。
脓毒症时AT-Ⅲ水平降低，因其与凝血酶、FⅩa、FⅪa、FⅨa、FⅫa及纤溶酶直接结合而消耗；此外，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的作用、肝功能损伤、血管通透性增加都会进一步降低血浆AT-Ⅲ水平［15-17］。
体内抗凝水平的降低会促使纤维蛋白生成，继而启动血管内纤溶系统，进一步造成微循环凝血异常［18］。
当静脉给予肝素时，肝素可通过与AT-Ⅲ结合阻止AT-Ⅲ与内皮细胞表面的相互作用，减少AT-Ⅲ与其细胞受体结合，避免AT-Ⅲ消耗，从而大大增加了AT-Ⅲ的抗凝效能［19］。
本研究纳入的138例脓毒症患者中，有133例在入ICU当日即出现血浆AT-Ⅲ水平显著降低；在307例非脓毒症患者中，有207例出现AT-Ⅲ水平降低，但其降低幅度远小于脓毒症患者。
AT-Ⅲ水平降低的原因考虑与外科手术、高龄、肿瘤等基础疾病有关。
有文献报道，AT-Ⅲ水平在脓毒症患者中可降至健康者的80%，而严重脓毒症患者可降至健康者的60%，当脓毒症合并DIC时，AT-Ⅲ水平可降 至健康者的40%，甚至更严重者可达30%以下［20］；本研究结果也显示在脓毒症患者中，显性DIC亚组血浆AT-Ⅲ水平较隐性DIC亚组进一步降低。
本研究显示脓毒症患者AT-Ⅲ水平与ISTH评分相关，表明患者凝血功能越差，ISTH评分越高，AT-Ⅲ水平越低，提示AT-Ⅲ水平可以反映脓毒症患者凝血功能的异常程度，甚至可以帮助区分显性及隐性DIC。
在脓毒症患者和脓毒症显性DIC患者中，病情严重程度评分如APACHEⅡ评分与AT-Ⅲ无相关性，SOFA评分与AT-Ⅲ虽有相关性，但相关性弱，在临床应用中意义不大。
说明相对于AT-Ⅲ水平，仅纳入少量常规凝血指标（如PLT、PT等）的病情严重程度评分系统可能无法及时良好地判定脓毒症患者的凝血功能障碍情况。
本研究未发现脓毒症显性DIC患者ISTH评分与AT-Ⅲ存在相关性，考虑原因可能与患者组间差距较小及样本量较小有关。
这或许说明AT-Ⅲ在鉴别诊断显性及隐性DIC方面与ISTH评分一致，但其鉴别显性DIC患者的严重程度要优于ISTH评分。
不论在脓毒症患者还是显性DIC脓毒症患者中，AT-Ⅲ水平与传统凝血指标及纤溶指标无相关性或相关性较弱。
这可能与各种凝血指标的意义及作用于不同凝血通路的机制或检测方法等有关。
Fourrier等［21］研究表明，AT-Ⅲ水平可以较好地预测脓毒症患者的病死率，入ICU时高AT-Ⅲ水平者较低AT-Ⅲ水平者有更好的预后。
本研究由于研究设计因素而未能进行患者病死率的研究，但我们发现，AT-Ⅲ水平可用于预测脓毒症DIC患者的DIC转归，ICU住院期间DIC未好转者AT-Ⅲ水平持续偏低，且无上升趋势；而DIC好转者AT-Ⅲ水平随ISTH评分的降低而出现上升趋势，提示脓毒症患者在凝血指标紊乱得到纠正后，器官功能障碍也能得到改善。
从理论上讲，DIC的改善可以降低脓毒症患者的病死率及器官功能衰竭的发生率，在疾病严重程度评分系统基础上纳入更多凝血指标作为补充，对脓毒症患者预后的评估也许能更为全面、准确［22］。
因此，监测脓毒症患者或脓毒症DIC患者的AT-Ⅲ水平可以更好地判断病情并可能帮助采取可靠的治疗措施。
本研究通过AT-Ⅲ或联合PT绘制诊断脓毒症DIC的ROC曲线发现，AT-Ⅲ联合PT诊断脓毒症DIC的AUC大于二者单独应用，且诊断敏感度提升至90.0%，特异度提升至73.4%。
因此，临床可以尝 万方数据 ·132· 中华危重病急救医学2017年2月第29卷第2期ChinCritCareMed，February2017，Vol.29，No.2 试应用AT-Ⅲ进行脓毒症DIC的诊断，或联合传统 凝血功能指标如PT来增强AT-Ⅲ的诊断效能，甚 至可以进一步尝试探索AT-Ⅲ联合其他检验指标或 临床指标进行DIC诊断。
还有研究者建议将AT-Ⅲ 水平纳入脓毒症DIC的诊断标准，以提高DIC的诊 断效能［23-24］。
本研究为制定脓毒症DIC的诊断标 准做出了铺垫性的工作，今后可以进一步开展前瞻 性研究，以验证AT-Ⅲ诊断脓毒症DIC的临床检验 效能。
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