中国疾病预防控制中心文件 中疾控传防发〔2014〕404号 中国疾病预防控制中心关于印发中国季节性流感疫苗应用技术 指南（2014-2015）的通知 各省（自治区、直辖市）疾病预防控制中心，新疆生产建设兵团疾病预防控制中心: 流感是由流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传染病，其抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情,对孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群的危害尤为严重。
为加强对流感预防控制工作的技术指导，促进流感疫苗在我国人群中应用，我中心组织专家，参考世界卫生组织2012年发布的《流 -1- 感疫苗立场文件》，综合国内外最新研究进展，编写了《中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）》（见附件），现印发给你们，供你们对基层疾控中心进行技术指导时参考。
附件：中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）中国疾病预防控制中心2014年10月24日 -2- 附件 中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015） 中国疾病预防控制中心 目录摘要..............................................7Abstract..........................................8前言.............................................11一、流感的病原学基础、临床特点和实验室诊断.......11 （一）流感的病原学基础.........................12（二）流感的临床特点和实验室诊断...............14二、流行病学.....................................16（一）循环毒株及与疫苗株的匹配.................17（二）流感在我国的流行特点和季节性.............18（三）疾病负担.................................19
1.健康负担及间接负担.........................19
（1）全年龄组..............................19
（2）孕妇..................................20
（3）儿童..................................22
（4）老年人................................23
（5）慢性基础性疾病患者....................25 -3-
（6）医务人员.............................262.流感的经济负担............................27三、流感疫苗....................................29（一）流感疫苗的历史和现状.....................291.流感疫苗组份的演变.........................292.流感疫苗生产工艺的研发史...................293.流感疫苗株的来源和疫苗生产.................304.国际上已上市的流感疫苗.....................325.国内现有疫苗..............................35（二）TIV接种后的免疫反应和免疫持久性.........36（三）TIV的免疫原性、效力和效果...............371.健康成人..................................382.孕妇......................................393.儿童......................................404.学生......................................435.老年人....................................446.慢性基础性疾病患者.........................457.医务人员..................................46（四）TIV的安全性.............................481.儿童......................................492.成年人....................................493.孕妇和新生儿..............................50 -4-
4.慢性疾病患者...............................505.免疫功能低下人群...........................506.速发型超敏反应.............................517.眼部及呼吸道症状...........................518.格林巴利综合征.............................519.硫柳汞.....................................5210.与其他疫苗联合接种的安全性................53（五）流感疫苗接种的卫生经济学评价.............53四、2014-2015年度接种建议.......................55（一）抗原组份及适用年龄组.....................55（二）建议优先接种人群.........................561.孕妇.......................................562.6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员.........563.6-23月龄的婴幼儿..........................564.2-5岁儿童.................................575.60岁及以上老年人..........................576.特定慢性病患者.............................577.医务人员...................................57（三）接种剂次.................................571.6月龄-8岁儿童.............................572.8岁以上儿童和成人.........................58（四）接种时机.................................58 -5- （五）接种部位及方法..........................58（六）禁忌症..................................58（七）与其他疫苗的联合接种.....................59（八）部分地区的特殊接种政策...................59（九）流感疫苗预防接种服务实施.................59
1.接种条件..................................59
（1）登记处...............................59
（2）接种室...............................60
（3）观察室...............................60
2.注意事项..................................603.接种记录..................................604.不良反应监测与评估.........................61参考文献........................................64 -6- 摘要流感是由流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传 染病，其抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。
对孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群的危害尤为严重。
为加强对流感预防控制工作的技术指导，促进流感疫苗在我国人群中应用，中国疾病预防控制中心组织专家，参考世界卫生组织2012年发布的《流感疫苗立场文件》，综合国内外最新研究进展，编写了《中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）》。
本指南系统回顾了流感的病原学、临床特点、实验室诊断、流行病学、疾病负担，流感疫苗的种类、免疫反应机理、免疫持久性、免疫原性、效力、效果、安全性、成本效果和成本效益等科学证据，尤其是近年来在我国开展的相关研究，并基于现有的科学证据，对2014-2015年度疫苗接种给出了推荐建议。
流感疫苗在我国属于二类疫苗，自愿、自费接种。
原则上，接种单位应为≥6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌症的人提供免疫服务。
为降低高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险，本指南推荐孕妇、6月龄-5岁儿童、60岁及以上老年人、慢性病患者、医务人员，及6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员为优先接种对象。
本指南适用于从事流感防控相关的各级疾病预防控制机构工作人员，预防接种点的接种人员，各级医疗机构儿科、内科、 -7- 感染科等医务人员，以及各级妇幼保健机构的专业人员。
根据国内外研究进展，本指南今后亦将定期更新、完善。
TechnicalGuidelinesfortheApplicationofSeasonalInfluenzaineinChina(2014-2015) ChineseCenterforDiseaseControlandPreventionAbstractInfluenza,causedbytheinfluenzavirus,isarespiratoryinfectiousdiseasewhichcanseriouslyaffecthumanhealth.Influenzahasfrequentantigenicvariations,andspreadseasily.Itcausesannualepidemics,andoutbreaksinplacesofpublicgatheringsuchasschools,kindergartensandnursinghomes.Certainpopulationsareathighriskformoresevereillnessfrominfluenza,includingpregnantwomen,youngerchildren,theelderly,andpeopleofanyagewithcertainchronicillnesses. Tostrengthenthetechnicalguidanceforinfluenzacontrolandprevention,andtopromoteinfluenzainationinChina,theChineseCenterforDiseaseControlandanizedapanelofexpertsreviewthelatestinternationalresearchoninfluenzaination,includingthe“inesagainstinfluenzaWHOposition -8- paper–November2012”,andpilethe“TechnicalguidelinesfortheapplicationofseasonalinfluenzainesinChina(2014-2015)”.Theguidelinessystematicallyreviewthepublishedandunpublishedliteratures(focusingonthelatestresearchesinChina)regardinginfluenza:theetiology,cliniccharacteristics,laboratorydiagnosis,epidemiology,diseaseburden,typesofinfluenzaines,immunereactionmechanisms,durabilityofimmunity,immunogenicity,ineefficacy,effectiveness,safety,cost-effectivenessandcost-benefit.Onthebasisofexistingscientificevidences,theguidelinesprovidethemendationsforinfluenzainationinthe2014-2015influenzaseason. InChina,influenzaineisacategoryⅡine,andinerecipientsmustpayforit.Inprinciple,Pointsofinationclinics(PoVs)shouldprovideimmunizationservicesforallindividualsaged6monthsandabovewhoarewillingtobeinatedandhavenocontraindications.Todecreasetheriskofplicationsduetoinfluenzainfection,theguidelinesmendadministeringannualseasonalinfluenzainestopregnantwomen,childrenaged6-59months,adults≥60yearsofage,personswithspecificchronicdiseases,healthcareworkers,andthefamilymembersandcaregiversofinfants<6monthsofage. -9- TheguidelinescanbeusedbystaffmembersoftheCentersforDiseaseControlandPreventionatalllevelswhoworkoninfluenzacontrolandprevention,PoVsstaffmembers,healthcareworkersatmedicalinstitutionsinthedepartmentsofpediatrics,internalmedicine,andinfectiousdiseases,thestaffmembersofmaternityandchildcareinstitutions.Theguidelineswillbeupdatedperiodicallyasnewevidenceemerges. -10- 前言流感（Influenza）一直是严重危害全球和我国公众健康的 呼吸道传染病。
根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）估计，每年流感的季节性流行可导致全球300万-500万重症病例，25万-50万死亡[1]。
接种流感疫苗是预防流感的最有效手段。
为促进我国流感预防控制工作，降低流感所致的发病和死亡，中国疾病预防控制中心组织专家，综合国内外最新研究进展，制定了《中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）》。
本指南是对中国疾病预防控制中心制定的2007、2008和2009年版《流感疫苗预防接种技术指导意见》进行了更新，参考了WHO2012年发布的《流感疫苗立场文件》，基于现有科学证据，并结合我国实际提出了流感疫苗的应用建议。
所引用的证据主要来自于近期国内外发表的相关文献、WHO和美国免疫实施顾问委员会（AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices，ACIP）等权威机构关于流感疫苗的推荐建议。
本指南适用对象包括从事流感防控相关的各级疾病预防控制机构工作人员，预防接种点的接种人员，各级医疗机构儿科、内科、感染科等医务人员，以及各级妇幼保健机构的专业人员。
根据流感的国内外研究进展，本指南今后将不断更新、完善。

一、流感的病原学基础、临床特点和实验室诊断流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。
流感在不 -11- 同的地区和人群所致疾病负担轻重不
一，全球每年约有5-10%的成人和20-30%的儿童罹患季节性流感[2]。
正是由于流感病毒基因多变和宿主多样的生物学特性，不断出现新的变异毒株，因此可在人群中广泛传播，造成反复感染和发病。
（一）流感的病原学基础流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的RNA病毒。
根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙（或
A、B、C）三型[3]。
甲、乙型流感病毒都有8个不同的RNA节段,编码至少10-11种蛋白，而丙型流感病毒缺少一个编码神经氨酸酶蛋白的节段。
分布在病毒表面的血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）在病毒感染复制过程中扮演着至关重要的角色。
根据二者的蛋白结构和基因特性，又可将甲型流感病毒分成多个亚型。
目前，发现的HA和NA分别有18个（H1-18）和11个（N1-11）亚型[4]。
由于流感病毒的复制没有RNA校正酶参与，所以RNA聚合酶每复制大约一万个核苷酸就会出错[5]，致使其发生突变的频率高于其它病毒；并且，流感病毒基因组的节段性使得不同型别病毒同时感染一个细胞时，就可能发生基因重配，导致病毒基因组的较大变化。
所以，新复制的流感病毒大多都有突变[6]。
流感病毒存在两种形式的变异方式，即抗原漂移和抗原转变[7]。
抗原漂移是流感病毒在复制过程中HA基因和NA基因发生点突变后累积产生的结果，在甲型流感病毒和乙型流感病毒中均可出现[8]。
发生 -12- 抗原漂移的流感病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主，进而导致流感的反复流行，如季节性流感[9-11]。
抗原转变仅发生于甲型流感病毒，可产生新的亚型。
通常由人间流行的流感病毒和动物流感病毒重配后产生；或动物流感病毒发生重大变异后产生，这种情况可导致跨越种属屏障直接感染人类。
如果发生抗原转变的新亚型流感病毒具备人与人之间的传播能力，由于人群普遍缺乏免疫力，即可致流感大流行[7]。
例如，2009年流感大流行的甲型H1N1病毒[A(H1N1)pdm09]就是来源于禽、猪和人的重配株[12]。
甲型流感病毒在动物中广泛存在，所有亚型都可以感染禽类特别是水禽，同时还可以感染猪、马、海豹、鲸和水貂等哺乳动物。
已发现人可感染多种亚型的甲型流感病毒，其中最常见的是H1-H3和N1、N2亚型[2,13]。
甲型流感病毒由于其宿主众多及其结构特点，常发生变异，在人群免疫压力下，每隔2-3年就会出现重要的抗原变异株，导致人群普遍易感，引起季节性流行。
人是乙型流感病毒的自然宿主，在海豹和雪貂中也有发现，其变异较少，可引起季节性流行。
丙型流感病毒感染人、狗和猪，其结构较甲乙两型稳定，80%的人在7-10岁时就已有丙型流感病毒的抗体，提示儿童期的普遍感染继而获得免疫，因此大多仅导致上呼吸道感染的散发病例，几乎仅有2岁以下儿童表现为下呼吸道感染，如支气管肺炎[14]。
患者和隐性感染者是季节性流感的主要传染源，主要通过其 -13- 呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播[2,3]。
常见潜伏期为1-4天（平均2天），从潜伏期末到发病的急性期都有传染性。
一般感染者在临床症状出现前24-48h即可排出病毒，排毒量在感染后0.5-1天显著增加，在发病后24h内达到高峰[15]。
成人和较大年龄儿童一般持续排毒5天（3-8天），患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。
住院成人患者可在发病后持续一周或更长的时间排毒，排毒量也更大[16]。
低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒量下降更慢，排毒时间更长[17]。
与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见（1-3周）。
老人和HIV感染者等免疫功能低下或缺陷人群的病毒清除能力更差，排毒时间更长[15,18]。
（二）流感的临床特点和实验室诊断流感一般表现为急性起病、发热（可达39-40℃），伴畏寒、寒战、头痛、肌肉、关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽痛、咳嗽，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适、颜面潮红，结膜轻度充血，也可有呕吐、腹泻等症状[3]。
轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。
重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症[2,3]。
流感的症状仍然是临床常规诊断和治疗的主要依据。
常用的筛查标准——流感样症状（Influenza-LikeIllness,ILI：体温≥38℃，伴咳嗽或咽痛）具有一定的敏感性，但特异性欠佳[19,20]。
-14- 临床初诊时，需综合分析ILI的细节并结合其他信息，才能提高诊断流感的准确性。
例如，在流感流行季节，如果病人具有接触过ILI病人、咳嗽、在发病当日咳痰、鼻塞流涕、食欲下降且体温高于37.8℃这5项特征，那么该病人确诊流感的可能性较其他ILI病人高3倍；而在非流行季节，如果病人没有咳嗽和高于37.8℃的发热，其患流感的可能性则降低了14倍[21]。
此外，感染流感后的症状出现时间也有一定的规律性。
一般在感染后的1天开始出现症状，全身症状（发热、肌肉酸痛、疲乏和头痛）2-3天最明显，但恢复比鼻部不适和呼吸道症状快，所有症状可持续8-9天。
只有约1/4-2/3的感染者会出现症状，且与感染的病毒型别或亚型无关[18,22]。
其中，耳部不适是最为常见的症状，33-73%的患者报告耳压异常，33-47%的成人主诉耳痛，其次，有58.8%的感染者会出现包括鼻塞、流涕、咽痛、喷嚏、声嘶等上呼吸道症状。
出现咳嗽、呼吸困难和胸部不适等下呼吸道症状的比例有21%。
上述症状也与流感病毒型别无关。
34.9%的流感患者发热高于37.8℃，其中甲型流感病毒感染者的比例比乙型高。
由于细胞免疫与病毒清除和症状缓解直接相关，因此老年人和免疫功能低下人群的症状持续时间更长；相反，如果曾通过主动或被动免疫获得了针对流行毒株的免疫或部分免疫，就可能抵御病毒感染，或在感染后症状较轻，或持续时间较短[18,23]。
流感的病原学诊断需要经实验室确诊，检测方法包括病毒分离、病毒抗原、核酸和抗体的检测[3,24,25]。
病毒分离是实验室 -15- 检测的“金标准”，但对标本取样、转运等有较高要求，且检测时间较长。
病毒核酸检测可用于早期诊断，以RT-PCR（real-timeRT-PCR为最佳）法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。
病毒核酸检测的特异性和敏感性最好，且能快速区分病毒型别和亚型，一般可在4-6h内获得结果。
病毒抗原检测也可用于早期诊断，采用免疫荧光法快速检测呼吸道标本中的抗原，使用单克隆抗体来区分甲、乙型流感，一般可在数小时以内获得结果。
其他还有胶体金试验，一般可在10-30min获得结果。
近年来，研制了多种快速诊断试剂，较病毒分离和RT-PCR，其特异性可达90-95%，敏感性50-70%，但儿童病例和甲型流感病例的敏感性要高于成人和乙型流感病例，而且对其结果的解释应结合患者的流行病史和临床症状综合考虑：在非流行期，阳性筛查结果可能是假阳性；在流行期，阴性的筛选检测结果可能是假阴性；这两种情况均应考虑使用RT-PCR或病毒分离培养进一步确认。
抗体检测可以用于回顾性调查，对病例早期诊断的意义不大。

二、流行病学 不同型别、亚型的流感病毒在全球共同循环，流感活动强度和优势毒株在不同季节或不同时期、同一时期的不同地区不尽相同。
流感在不同的地理、气候区域流行特点和季节性规律不同，与纬度及气象等因素有关。
每年流感流行在人群中导致较重的健康和经济负担，不同人群的流感疾病负担差异较大，孕妇、婴幼 -16- 儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群，患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高。
（一）循环毒株及与疫苗株的匹配1952年，WHO建立了全球流感监测网络（GlobalInfluenzaSurveillanceNetwork，GISN），至今已经运行超过半个世纪。
2011年起，GISN更名为全球流感监测和响应体系（GlobalInfluenzaSurveillanceandResponseSystem，GISRS）。
目前GISRS包含6个WHO流感参比和研究合作中心、4个WHO基础规范实验室和111个WHO成员国的141个国家流感中心。
通过开展全球性监测，GISRS监控流感病毒的变异，根据监测结果为实验室诊断、疫苗、抗病毒药物及风险评估提供推荐建议。
2009年起，我国的流感监测网络已覆盖全国所有地市，包括554家哨点医院和408家流感监测网络实验室。
2009年以来，A(H1N1)pdm09、A(H3N2)、B型Yamagata系和Victoria系在人群中共同循环。
同一时期的不同地区，流感病毒的活动强度和优势毒株不尽相同[26]。
WHO根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对北半球和南半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株，进行预测性推荐[27]。
一个流行季中，若监测显示越来越多的流感分离株为本流行季流感疫苗株的低反应株，WHO会考虑在下一个流感流行季更换疫苗推荐株[28]。
所谓疫苗低反应株，即使用流感疫苗株免疫雪貂获得免疫后血清，分别针对监测分离的毒株和流感疫苗株进行血凝抑制实验，二者 -17- 血凝抑制滴度差异≥8倍，则此分离株为低反应株[29,30]。
由于WHO对流感疫苗株为预测性推荐，因此可能会出现疫苗株与流行株不匹配的情况；当一个流行季分离的大部分流感毒株为低反应株时，则认为本流行季的疫苗株与流行株不匹配[31]。
A型流感病毒不匹配主要是由抗原漂移所致；B型流感病毒则包括两个原因，即抗原漂移，或三价疫苗中的B型流感疫苗株系与实际流行株系不同[31]。
例如，在2003-2004和2007-2008流感流行季出现了A型流感疫苗株与流行株不匹配[28,32]；而2000-2011年，有6个流感流行季出现了B型流感疫苗株与流行株不匹配[31]。
（二）流感在我国的流行特点和季节性流感每年冬春季周而复始循环的季节性在温带地区已有广泛研究，然而在热带和亚热带地区的季节性及其驱动因素一直是困扰国际科学界的难题[33-35]。
越来越多研究表明，热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环[34-37]。
2013年，中国疾病预防控制中心余宏杰等开展的一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示[38]，我国A型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化的空间模式和季节性特征：≥33°N的北方，呈冬季流行模式，每年1-2月份单一年度高峰；<27°N的最南方，每年4-6月份单一年度高峰；两者之间的中纬度地区，每年1-2月份和6-8月份的双周期高峰。
而B型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发。
这为我国将来分区域确定流感 -18- 疫苗免疫接种的最佳时机提供了证据。
研究还发现，气候变量和纬度是与流感季节性特征相关性最强的因素。
低温是北方地区冬季流感发生和年度周期性强度的预测因子，而南方地区春季的流感活动与降雨量有关。
（三）疾病负担
1.健康负担及间接负担据估计，流感的季节性流行在全球每年导致5-10%的成人和20-30%的儿童罹患流感[2]，导致300-500万重症病例和25-50万死亡[1]。
流感的住院和死亡主要发生在孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群。
医务人员由于其职业特点，感染流感病毒的风险较高，也容易将病毒传播给就诊的高危人群。

（1）全年龄组研究表明，流感每年在我国的季节性流行导致大量发病、住院和死亡。
中国疾病预防控制中心余宏杰等在湖北荆州开展的一项基于人群的住院严重急性呼吸道感染病例（severeacuterespiratoryinfection，SARI）监测发现，2010-2011和2011-2012，实验室确诊流感相关SARI住院率分别达115/10万和142/10万，主要集中在<5岁儿童[39]。
1996-2000年，香港特区流感相关急性呼吸道感染、肺炎、脑血管疾病和缺血性心脏病的超额住院分别为60.6（95%CI：52.8-67.2）/10万、29.3（95%CI：25.8-32.6）/10万、3.5（95%CI：1.4-5.8）/10万和4.2（95%CI：1.2-7.0）/10万，其中<15岁儿童和≥75岁老人超额住院率最高 -19- [40]。
中国疾病预防控制中心余宏杰等在我国8个城市开展的流感 相关超额死亡研究显示，2003-2008年，北方和南方城市平均每年流感相关呼吸和循环系统疾病的超额死亡率分别为12.4/10万和8.8/10万，其中86%以上发生在≥65岁老年人[41]。
中国疾病预防控制中心余宏杰等开展的另一项利用有全国代表性的死因监测数据评估流感死亡负担的研究发现，2004-2009年我国年均流感相关呼吸系统疾病、呼吸和循环系统疾病及全死因超额死亡率分别为5.0/10万、11.1/10万和13.8/10万，其中85%的流感相关超额死亡发生≥65岁老年人[42]。
以上研究结果表明，我国流感相关超额死亡的估计结果与欧美发达国家和热带、亚热带地区类似。

（2）孕妇流感对孕妇的健康危害比较严重。
孕妇怀孕后由于机体免疫和生理上的变化，感染流感病毒后容易出现呼吸系统、心血管系统和其他器官的并发症。
美国一项研究表明，1974-1993年流感流行季节，孕妇比产后妇女和未孕的育龄妇女更容易发生因急性心肺疾病而住院治疗，其中，孕晚期妇女因心肺疾病的住院率最高，是产后妇女的3-4倍[43]。
美国另一项研究发现，1998-2002年流感流行季节，孕妇因呼吸系统疾病住院的比例高于非流行季节（3.4v.s.1.8/1000名住院孕妇）[44]。
与无基础性疾病的孕妇相比，有哮喘史的孕妇感染流感而住院的风险增加10倍 -20- （OR=10.6）[45]。
加拿大一项研究显示，与怀孕前一年相比，无基础性疾病的孕早期、孕中期和孕晚期孕妇，在流感流行季节因呼吸系统疾病住院风险均升高，OR值分别为
1.（795%CI：1.0-2.8）、2.1（95%CI：1.3-3.3）和5.1（95%CI：3.6-7.3)；如果孕妇患1种以上基础性疾病，住院风险则更高，孕晚期OR可达
7.（995%CI：5.0-12.5)[46]。
美国一项1998-2005年孕妇流感死亡负担研究显示，孕晚期孕妇流感相关死亡率最高，约为3.1/100万活产[47]。
大量研究表明，流感大流行期间孕妇因流感感染住院、入住ICU和死亡的风险显著增加[48-52]。
中国疾病预防控制中心余宏杰等对2009年大流行期间A(H1N1)pdm09住院病例的研究发现，虽然孕妇仅占育龄妇女人口数的3%，但我国育龄妇女因A(H1N1)pdm09住院的严重病例（入住ICU或死亡）和非严重病例中，孕妇分别占51%和31%；我国的A(H1N1)pdm09死亡病例中，20%为孕妇，其中仅7%患有慢性基础性疾病；与未孕的健康育龄妇女相比，孕妇出现严重疾病的风险增加至3.3倍（95%CI：2.7-4.0)，孕中期（OR=6.1）和孕晚期（OR=7.6)出现严重疾病的风险进一步增加[50]。
有限的研究显示，孕妇患流感可对胎儿和新生儿产生影响，出现死产、婴儿死亡、早产和出生低体重等[53,54]。
近期一项meta分析显示，孕早期感染流感使婴儿发生多种先天性疾病的风险显著增加，如各种先天畸形（OR=2.0）、神经管缺陷（OR=3.3）、 -21- 先天性心脏病（OR=1.6）、唇裂（OR=3.1）等[53]。
美国一项研究表明，孕期感染流感导致婴儿罹患躁郁症的风险增加（OR=3.8）[55]。

（3）儿童流感对全人群易感，但流行季节儿童的感染率和发病率通常最高，随年龄的增长而略有下降[56]。
血清抗体检测发现，绝大多数儿童（93%）从出生至6岁至少感染过一次流感病毒[57]。
在某些高流行季节，儿童流感年感染率可高达50%左右[58,59]。
儿童感染流感后，体内抗体滴度水平往往更高，排毒时间更长，因而儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区[60,61]。
大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因。
据估计，每年约有10-15%的儿童因流感感染而需就诊[62,63]。
<5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达921/10万人年；通常<2岁儿童的流感住院率最高，香港特区<1岁婴儿流感住院率高达2785/10万人年[64-66]。
中国疾病预防控制中心余宏杰等在湖北荆州开展的基于人群的研究表明，流感导致的SARI住院患者主要集中在<5岁儿童，该年龄组流感相关SARI住院率达2021-2349/10万人年，其中6-11月龄婴儿住院率最高（3603-3805/10万人年）[39]。
香港特区另一项研究表明，2-6月龄婴儿流感住院率最高，可达1762/10万人年[67]。
流感流行可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤。
美国一项研 -22- 究发现，一个流行季节，每100名学生，有28名发病，致缺课63天，父母旷工20天和22个家庭出现继发病例[68]。
2003-2006年期间，香港特区每年每1万人中因A型和B型流感感染导致学生缺课662-1046天，父母缺勤214-336天[69]。
<5岁儿童中，41%的流感患儿平均需就诊2次以上[70]。
国内一系列儿童急性呼吸道感染的病原学研究表明，门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染（ARI）病例中流感检测阳性率为3.2-25.8%[70-75]，住院的儿童ARI或SARI病例中为1.4-35.4%[76-81]。
儿童感染流感可导致死亡，患基础性疾病的儿童的死亡风险显著高于健康儿童。
然而，儿童流感相关超额死亡率较老年人和成年人低，香港特区一项研究估计，1998-2009年0-4岁儿童A(H1N1)和A(H3N2)相关超额死亡率分别为0.91/10万人年和0.18/10万人年[82]。

（4）老年人流感感染是老年人的重要死因。
1999-2010年英国≥75岁老年人的死亡病例中2.5-8.1%由流感感染所致[83]。
我国全国范围及广州、香港等地的流感超额死亡研究显示，≥65岁老年人流感相关的呼吸和循环系统疾病、全死因超额死亡率分别为64-147/10万、75-186/10万[41,82,84,85]，与新加坡[85,86]、葡萄牙[87]、美国[88]等周边和欧美发达国家接近（见表1）。
与其他年龄组相比，流感相关死亡风险在老年人最高。
我国 -23- 内地和香港特区的研究均显示，≥65岁老年人流感相关超额死亡率远高于0-64岁组，84-95%的流感相关超额死亡发生在≥65岁老年人[41,42,82,84,85]。
同样，美国1976－2007年流感相关超额死亡中，≥65岁老年人约占90%[89]。
高年龄组老年人的死亡风险更高。
新加坡≥65岁老年人流感相关死亡率是全年龄组的11.3倍[86]；美国≥85岁老年人流感相关的全死因死亡风险为65-69岁组的16倍[88]。
表1不同国家和地区≥65岁老年人流感相关超额死亡率比较 流感相关超额死亡率（/10万） 作者 国家/地区研究时间 呼吸和循环肺炎和流 全死因 系统疾病感 Yuetal.[42] 中国全国2004-2009145.5117.8 - Fengetal.[41] 北方3城市2003-2008150.8106.0 3.1 Fengetal.[41] 南方5城市2003-200875.464.3 3.6 Wangetal.[84] 广州市 2010-2012185.6146.9 30.4 Yangetal.[85] 广州市 2004-2006111.3104.1 - Yangetal.[85] 香港特区2004-2006103.778.7 - Wuetal.[82] 香港特区1998-200989.7- - Chowetal.[86] 新加坡 1996-2003167.8155.4 46.9 Yangetal.[85] 新加坡 2004-200680.546.0 - Nunesetal.[87] 葡萄牙 1980-2004155.8- 16.9 Thompsonetal.[88]美国 1976-1999132.598.3 22.1 流感对老年人除了导致显著的超额死亡外，也可导致老年人 -24- 出现相当高的住院负担。
中国疾病预防控制中心余宏杰等在2010-2012年在湖北荆州开展的基于人群研究发现，≥65岁老年人中确诊流感导致的SARI病例住院率为89-141/10万[39]。
香港特区一项关于1996-2000年流感相关超额住院的研究发现，65-74岁和≥75岁老年人中流感相关的超额住院率分别为：急性呼吸道感染（84/10万和266/10万）、流感及肺炎（59/10万和176/10万）、糖尿病（24/10万和54/10万）、脑血管病（16/10万和55/10万）、缺血性心脏病（10/10万和56/10万）[40]。
美国一项研究显示，诊断为“流感及肺炎”的患者中，患有慢性病的≥65岁老年人流感相关超额住院率为476-636/10万，为同样具有慢性病的青年人的6-8倍；无慢性病病史的老年人流感相关超额住院率为150-172/10万，为无慢性病病史的青年人的6-7倍[90]。
此外，比利时、澳大利亚、法国等针对养老院、疗养院等机构开展的流感暴发调查提示，集体机构容易出现暴发，这些机构的老年人全年均存在流感感染的风险[91-95]。

（5）慢性基础性疾病患者慢性基础性疾病患者比同龄健康成人感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额死亡率明显高于未患病者。
高危基础性疾病包括：呼吸系统疾病（哮喘、慢性支气管炎和肺气肿、其它肺部疾病）、心脏病（动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、慢性充血性心衰、先天性心脏病）、神经发育障碍（脑瘫、肌肉营养不良、认知障碍）、代谢性疾病（糖尿病）、免疫功 -25- 能障碍（HIV/AIDS、化疗、使用免疫抑制剂的器官移植病人、慢性皮质激素治疗）、采用透析治疗的慢性肾功能不全、慢性肝病（特别是肝硬化）、病态肥胖、血液系统疾病（镰状细胞性贫血、地中海贫血）及长期服用阿司匹林的青少年（有发生Reye's综合征的风险）。
1996-2000年，美国≥65岁老人中，患和未患慢性基础疾病者流感相关住院率分别为560/10万和190/10万[96]。
2001-2007年，英国慢性病患者的流感相关住院率为71/10万，是健康对照人群的2.6倍；英国每年流感相关死亡中，慢性病患者占72%[97]。
韩国研究显示，糖尿病患者感染流感后发生严重并发症的风险是未患糖尿病人群的3.63倍（95%CI：1.15-11.51）[98]。
1999-2005年，台湾地区癌症患者流感相关住院率为70.1/10万，显著高于未患癌症人群（44.4/10万）(p<0.0001)[99]。

（6）医务人员医务人员由于在日常诊疗活动中接触流感患者的机会较多，因而暴露于流感病毒的风险高于普通人群。
一项对1957-2009年全球29项研究数据进行汇总的Meta分析显示，未接种流感疫苗的医务人员每季节实验室确诊的流感发病率为18.7%（95%CI：15.8-22.1%），是健康成年人的3.4倍（95%CI：1.2-5.7）[100]。
医院内发生流感暴发疫情时，医务人员感染流感病毒的风险更高，护理流感患者的医务人员罹患率可高达11-59%[101]。
此外，医院内不同科室、不同类型医务人员的流感感染风险也不相同，临 -26- 床科室医务人员的罹患率明显高于其他部门[102]，护士的罹患率高于其他医务人员[103]。
我国针对医务人员也开展了流感疾病负担的调查。
2008年12月-2009年1月，在北京开展的一项前瞻性整群随机临床试验显示，未佩戴口罩、佩戴医用口罩和佩戴N95口罩的医务人员中，实验室确诊流感4周发病率分别为1.3%、1.0%和0.3%[104]。
2004年10月-2005年5月，台湾地区开展的回顾性调查研究显示，未接种疫苗的医务人员流感样病例的发病率为15.0%[105]。
此外，流感还造成医务人员劳动力的损失，香港特区一项回顾性队列研究显示，2005年1-10月未接种流感疫苗的医务人员平均每人因流感样病例而缺勤1.75天[106]。
医务人员感染流感病毒可增加院内感染和社区传播的风险。
研究显示，在感染流感病毒的医务人员中，35%为无症状感染者[107]，75%以上的医务人员在出现流感样症状后仍继续工作[101,108]。
因此，如果不采取有效的防护措施，会增加其他医务人员[109]和就诊、住院患者及其家属的感染风险[101],尤其对婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群产生较大影响，感染后容易引起重症或和死亡。

2.流感的经济负担我国流感经济负担相关研究数量有限，且多集中在经济发达的城市地区，仅有一项尚未发表的研究覆盖到全国29个省市（西藏和辽宁除外）[63,69,70,110-112]。
各项研究提示，流感门诊 -27- 病例的直接医疗成本为156-398元/人，间接成本为198-244元/人[63,69,70,110]。
流感住院病例的经济负担明显高于门诊病例，29省市调查结果显示直接医疗成本为4783元/人（IQR：2949-7286元/人）、直接非医疗成本为1307元/人（IQR：706-2193元/人）、间接成本为626元/人（IQR：322-1053元/人）。
上海≥60岁流感住院患者直接医疗成本为10934±12409元/人，患慢性基础疾病者的医疗成本（15072±16654元/人）显著高于无基础疾病者（7624±5997元/人）（p<0.05）[110]。
苏州<5岁流感住院患者直接医疗成本为3931元/人（IQR：3024-5216元/人）；收入重症监护室治疗患者的直接医疗成本（中位数8335元/人，IQR：7075-9986元/人）高于普通病房就诊病例（中位数3875元/人，IQR：3018-5078元/人）（p<0.05）[111]。
长沙、成都和济南三城市的流感住院病例医疗成本调查显示，<15岁儿童、16-64岁成人和≥65岁老人直接医疗成本中位数分别为1541元/人、5696元/人和15094元/人，高危人群的直接医疗成本是低危人群的6倍[112]。
2008、2009两年，估计珠海市的流感门诊患者分别为5568例和26275例，直接经济负担分别为137万和616万元[63]。
2003-2005年，香港特区<18岁儿童流感住院的直接和间接经济负担为288万和365万美元[69]。
-28-
三、流感疫苗（一）流感疫苗的历史和现状
1.流感疫苗组份的演变流感疫苗的研发随着流感病毒分离和培养技术的成熟，以及 流行毒株的变化而不断演变[113]。
1933年，首次在雪貂身上分离到A型流感病毒。
1940年，首次分离到B型流感病毒，1945年二价全病毒灭活流感疫苗[A(H1N1)和B型]在美国开始广泛应用。
1958年，随着A(H2N2)代替A(H1N1)在人间流行，随后研制了含有A(H2N2)和B型病毒的新型二价流感疫苗。
1968年，A(H3N2)出现导致大流行，并替代A(H2N2)成为季节性流感，1970年二价流感疫苗的毒株也随之替换为A(H3N2)和B型。
1978年，A(H1N1)病毒重新出现，并与A(H3N2)和B型流感病毒在人间共同循环。
随后，三价流感疫苗[A(H1N1)+A(H3N2)+B型]问世，以提高疫苗对同时循环的2种A型病毒的预防作用。
1987和1988年B型Victoria系和Yamagata系毒株出现后，两种B型流感病毒共同循环，但流感疫苗一直仍为三价疫苗，其中B型毒株根据全球流感监测结果在B(Victoria)和B(Yamagata)两个系中选择。
2012年起，WHO在推荐三价疫苗毒株[A(H1N1)+A(H3N2)+B(Victoria)或B(Yamagata)]的同时，也推荐另外一个系的B型毒株用于四价流感疫苗的生产，即同时包括B(Victoria)和B(Yamagata)两个系。

2.流感疫苗生产工艺的研发史1936年鸡胚培养流感病毒获得成功，这使得大量生产人用疫 -29- 苗成为可能。
通过鸡胚培养制成的全病毒灭活疫苗于1941年首次在美国获准使用[114]。
1968年，流感病毒裂解疫苗上市。
由于裂解疫苗保留了病毒的免疫原性同时极大降低了反应原性，采用裂解技术制备的裂解疫苗成为常规使用的疫苗[115-119]。
在裂解的基础上使用额外的纯化步骤去除内抗原（即核衣壳和基质蛋白）而成为亚单位疫苗。
为了增加亚单位疫苗的免疫原性，部分厂家还研制了佐剂流感疫苗。
佐剂是与特异性抗原共同使用后，能产生比抗原单独使用更强免疫效果的物质。
因此，佐剂可以起到节约抗原的作用，从而可增加疫苗产量，这在流感大流行时是一个潜在的好处。
目前已上市的有MF59水包油乳状液型佐剂流感疫苗、病毒小体（virosome）流感疫苗和单磷酰脂质A（Monophosphoryllipid，MPL）佐剂大流行流感疫苗。
但2010年芬兰和瑞典有关含佐剂的甲型H1N1流感大流行疫苗与嗜睡症可能相关的报道，对佐剂的安全性提出了更高的评估要求。
为进一步提高流感疫苗在高危人群中的免疫原性，近年来国际上还研发并上市了皮内注射疫苗、高剂量疫苗和鼻喷减毒活疫苗等。

3.流感疫苗株的来源和疫苗生产早在1947年，也就是流感疫苗商业化的两年后，人们就认识到流感病毒HA的抗原性改变（即抗原漂移）将显著降低疫苗的效果[120,121]，因此疫苗组份需每年更新，以有效针对北半球和 -30- 南半球的新流行毒株[122,123]。
流感疫苗毒株来源于WHO全球流感监测和响应系统得到的分离株，原始分离株经过传代制备为参考株，然后分发到厂家制备种子批。
通常情况下，原始野生病毒株在鸡胚中生长性能不佳，因此需要研究数个抗原性相近的备选株，分析其制备高产重配株的潜能、生长特性和最优的培养条件（如时间和温度）。
鸡胚培养生产流感疫苗自1945年开始在美国上市使用，经过几十年的生产经验，已成为世界公认的最成熟、最安全的生产方法。
传统的流感疫苗生产大致分为六个步骤，包括病毒培养、收获、纯化、裂解、灭活和终过滤，成为单价流感疫苗原液，这些步骤因不同厂家的工艺不同可有所不同。
各国法规对用于生产流感疫苗的鸡胚蛋均有特别的要求，如毒种传代和制备用鸡胚应来源于无特殊病原体（specificpathogenfree，SPF）鸡群，疫苗生产用鸡胚应来源于封闭式房舍内饲养的健康鸡群，选用9－11日龄无畸形、血管清晰、活动的鸡胚。
灭活流感疫苗中加入的抗生素不是活性成分，在终成品中已经降低到痕量或无法检测的水平。
大多数单剂型流感疫苗不含硫柳汞，这样的疫苗被称为无防腐剂疫苗。
近年来，针对使用哺乳动物细胞，如狗肾细胞（MadinDarbyCanineKidney，简称MDCK细胞）或非洲绿猴肾细胞（Africangreenmonkeykidneycell，简称Vero细胞）作为灭活流感病毒培养的基质细胞做了大量研究。
经细胞培养的流感病毒其抗原多 -31- 样性优于鸡胚培养，细胞培养工艺的生产时间短，在流感大流行时具有独特的优势。

4.国际上已上市的流感疫苗目前国际上已经上市的流感疫苗有流感灭活疫苗（InactivatedInfluenzaine，IIV）、流感减毒活疫苗(Liveattenuatedinfluenzaine,LAIV)，均包括三价或四价疫苗。
三价流感疫苗组份含有A(H3N2)、A(H1N1)和B型毒株的一个系，四价流感疫苗组份含A(H3N2)、A(H1N1)、B(Victoria)和B(Yamagata)[2]。
流感灭活疫苗有全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和亚单位疫苗三种[2]，标准剂量的疫苗通过肌肉注射或深度皮下注射，0.5ml剂型（适用于≥3岁人群）含每种组份毒株HA15µg，0.25ml剂型（适用于6-35月龄婴幼儿）含每种组份毒株HA7.5µg；目前尚无批准在6月龄以下婴儿中使用的灭活流感疫苗。
在大多数国家，全病毒疫苗已经被安全性更好的裂解病毒疫苗和亚单位疫苗所取代[2]。
近年来，开发和上市了皮内接种的流感灭活疫苗，供18-59岁成人接种，每剂各含HA9µg，免疫原性与15µgHA肌肉内接种相同；供≥60岁老年人接种的每剂各含HA15µg，免疫原性比15µgHA肌肉内接种好，与佐剂疫苗类似[124-127]。
2010年，高剂量灭活流感疫苗在美国上市，每剂各含HA60µg，供≥65岁老年人接种，效果明显高于标准剂量疫苗[128-130]。
目前，欧洲批准了三种佐剂亚单位疫苗，其中两种是水包油乳剂MF59和MPL系列 -32- 的AS03佐剂，第三种是脂质体样颗粒（liposom-likeparticle）病毒小体佐剂。
LAIV是由不会引起流感的减毒的活病毒通过冷适应工艺制成的，通过鼻喷途径接种。
2012年，一种四价LAIV在美国获得上市许可[2]。
减毒活疫苗可诱导粘膜免疫反应，模仿自然感染。
制备流感减毒活疫苗的关键是找到变异抗原快速减毒的途径，而冷适应技术能可靠而有效地对人用疫苗进行减毒。
将病毒株从36℃到25℃逐步降温传代培养至获得冷适应株[流感病毒冷适应原型株A/AnnArbor/6/60(H2N2)和B/AnnArbor/1/66]，其特点是在25-33℃培养能正常复制至适应常温培养的滴度，而在38-39℃下培养病毒复制受限。
冷适应株在体内37℃下不能有效复制，故对人体无致病性，但其有限的复制仍可诱发机体免疫应答。
目前在美国已上市的流感疫苗见表
2。
-33- 表
2.美国已上市的流感疫苗（2014-2015年度） 商品名 生产厂家 规格 适用人群 标准剂量的四价流感灭活疫苗 Fluarix四价 葛兰素史克（单剂）0.5ml/注射器≥3岁 FluLava四价 ID公司（葛兰（单剂）0.5ml/注射器≥3岁 素史克） (多剂)5.0ml/瓶 ≥3岁 Fluzone四价 赛诺菲巴斯（单剂）0.25ml/注射器6-35月 德 （单剂）0.5ml/注射器≥3岁 (单剂)0.5ml/瓶 ≥3岁 (多剂)5.0ml/瓶 ≥6月 标准剂量的三价流感灭活疫苗 Afluria CSL公司 （单剂）0.5ml/注射器（无≥9岁 针头） （多剂）5ml/瓶 ≥9岁 Fluarix 葛兰素史克（单剂）0.5ml/注射器≥3岁 FluLaval ID公司（葛兰（单剂）0.5ml/注射器≥3岁 素史克） （多剂）5ml/瓶 ≥3岁 Fluvirin 诺华 0.5ml/注射器 ≥4岁 5ml/瓶 ≥4岁 Fluzone 赛诺菲巴斯（单剂）0.5ml/注射器≥3岁 德 （多剂）5.0ml/瓶 ≥6月 Fluzone 赛诺菲巴斯0.1ml/皮内注射针 Intradermal 德 细胞培养的三价流感灭活疫苗，标准剂量 Flucelvax 诺华 0.5ml/注射器 高剂量，三价流感灭活疫苗 Fluzone 赛诺菲巴斯0.5ml/注射器 High-dose 德 重组三价流感疫苗 FluBlok Protein 0.5ml/瓶 Sciences 四价流感减毒活疫苗 FluMist四价 阿斯利康子0.2ml鼻喷 公司 Medimmune 18月-64岁≥18岁≥65岁18-49岁2-49岁 途径 肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射 肌内注射 肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射肌内注射 皮内注射 肌内注射 肌内注射 肌内注射 鼻喷 资料来源：美国食品和药品管理局官网。
-34-
5.国内现有疫苗我国已上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗（TrivalentInactivatedInfluenzaine，TIV），目前有16家国内外厂家供应季节性流感疫苗，主要是裂解疫苗和亚单位疫苗。
具体厂家及其产品信息见表
3。
表
3.国内注册的流感疫苗类型、规格（截至2014年9月） 厂家 疫苗类型 规格 天士力金纳生物技术(天津)有限公司亚单位 0.5ml 兰州生物制品所 裂解 0.5ml、0.25ml 全病毒 1.0ml 北京天坛生物制品股份有限公司 全病毒 1.0ml、0.5ml 裂解 0.5ml 长春长生生物科技股份有限公司 全病毒 0.5ml 江苏先声卫科生物制药有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 浙江天元生物药业有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 大连汉信生物制药有限公司 裂解 0.5ml 上海生物制品研究所有限责任公司 裂解 0.5ml、0.25ml 长春生物制品研究所有限责任公司 裂解 0.5ml、0.25ml 华兰生物疫苗有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 大连雅立峰生物制药有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 北京科兴生物制品有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 雅培贸易（上海）有限公司 亚单位 0.5ml 深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司裂解 0.5ml、0.25ml 葛兰素史克(中国)投资有限公司 裂解 0.5ml、0.25ml 瑞士科伯纳有限公司 亚单位（类病毒体） 0.5ml 数据来源：国家食品药品监督管理总局。
-35- （二）TIV接种后的免疫反应和免疫持久性欧盟药品评价局和美国食品药品管理局的标准要求流感疫苗接种后[131,132]:
（1）血凝素抑制（Hemagglutinationinhibition,HI）抗体≥1:40；
（2）血清阳转率，即免疫接种前HI抗体<1:10，免疫后HI抗体≥1:40，或免疫接种前HI抗体≥1:10，免疫接种后HI抗体几何平均滴度（GeometricMeanTiters，GMT）增长4倍及以上。
流感疫苗既诱导体液免疫又诱导细胞免疫。
体液免疫中，流感疫苗接种主要诱导针对主要表面糖蛋白即HA和NA的抗体。
人体对灭活疫苗产生血清抗体的强弱与年龄和接种前抗体水平有关。
在外周血中流感病毒特异性抗体产生细胞的数量在接种后1周达到高峰，而血清中抗体水平在有流感感染或疫苗接种史的健康人群中接种后2-4周后达到高峰，但是可能在未接触过流感抗原者和老年人中需要4周或更长时间，才能达到高峰[133,134]。
CD4+T和CD8+T淋巴细胞也同样在流感免疫中起重要作用，与特异性的抗体应答相比，细胞免疫能识别病毒表面/内部单位的更多保守位点，对不同亚型病毒有更好的交叉反应[135]。
灭活疫苗在健康的年轻人中诱导快速的全身和局部免疫应答[134]。
在疫苗接种2周内，高达90%正常个体产生1:40或更高的HI抗体，第二针使抗体滴度增加很少。
血清抗体高峰产生在接种后4-6周。
人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减，衰减程度与人的年龄和身体状况、疫苗抗原 -36- 等因素有关，临床试验的证据提示，接种灭活流感疫苗对抗原类似毒株的保护作用可维持6-8个月[116]。
接种后一年后血清抗体水平显著降低，但部分毒株的保护作用持续时间可更长。
为匹配不断变异的流感病毒，WHO在多数季节推荐的流感疫苗组份会更新一个或多个毒株，三种疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存在。
为保证接种人群得到最大程度地保护，即使流感疫苗组份与前一季节完全相同，鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降，因此不管前一季节是否接种流感疫苗，仍建议在当年流感季节来临前接种。
（三）TIV的免疫原性、效力和效果疫苗的效力（Efficacy）用于衡量某种疫苗在设对照的临床试验中是否收效良好；效果（Effectiveness）则指疫苗在常规免疫规划中应用时收效是否良好。
流感疫苗的效力和效果受诸多因素影响，包括受种者年龄、免疫力、疫苗株与循环毒株的匹配程度、研究设计、测量指标等。
测量流感疫苗效力和效果的指标较为广泛，包括对实验室确诊流感、就诊的急性呼吸道疾病（medicallyattendedacuterespiratoryillness，MAARI）或流感样病例、流感和肺炎相关住院或死亡、循环毒株的血清阳转率等结局的预防作用。
利用特异性指标（如实验室确诊流感）评价疫苗的效力和效果，通常高于非特异性指标（如MAARI）[136]。
观察性研究比较接种组和未接种组测量结局的差异时，利用非特异性指标比实验室确诊结局更易出现偏倚。
另外，利用实验室确 -37- 诊结局评价疫苗效力的研究中，也可能受到诊断方法灵敏度的影响。
2012年一项模拟研究发现，流感感染诊断的灵敏度每降低1%，疫苗效果将低估4%[137]。

1.健康成人流感灭活疫苗在健康成人中免疫原性良好。
国内随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）的meta分析表明，接种国产与进口流感病毒裂解疫苗后的血清抗体阳转率无显著差异[138,139]。
2012年一项流感疫苗RCT的系统综述估计，TIV对18-65岁健康成人预防确诊流感的效力为59%（95%CI:51-67%）[140]。
2014年另一项关于健康成人接种流感疫苗RCT的系统综述，纳入的研究更新至2013年5月，估计16-65岁健康成人接种TIV，对确诊流感的预防效力为60%（95%CI：53-66%），对ILI的预防效果为16%（95%CI：5-25%）；当疫苗株和循环株匹配时，接种TIV可减少42%（95%CI：9-63%）的ILI就诊[141]。
我国关于流感疫苗效力和效果的RCT研究较少，多为队列研究。
一项对1998年3月至2008年5月国内文献的系统综述[142]纳入了2项RCT和11项队列研究，其中1项RCT发现流感疫苗对20-50岁成人ILI的预防效果为73%[143]，而队列研究的meta分析估计流感疫苗对成人ILI的预防效果为30（%95%CI：17-41%）。
由于观察性研究易受偏倚影响，以实验室确诊流感为研究结局的RCT的meta分析结果可作为疫苗效力的最佳证据。
-38-
2.孕妇妊娠期接种流感疫苗，即可保护孕妇，也可通过胎传抗体保护其新生儿免于罹患流感[144]。
2004-2005年度一项在孟加拉国开展的随机对照临床试验，纳入了340名孕晚期的孕妇，其中172名孕妇接种TIV，168名孕妇接种23价肺炎多糖疫苗作为对照，随访整个孕期及婴儿出生后6个月。
结果发现，与对照组相比，接种TIV能降低孕妇36%和婴儿29%的发热呼吸道疾病，TIV接种组的婴儿出生6个月内实验室确诊流感感染减少63%[145]。
2011-2012年南非针对194名感染HIV的孕妇及2116名未感染HIV的孕妇开展的随机对照临床试验发现，流感疫苗在感染和未感染HIV的孕妇中免疫原性均较好，两组孕妇及其婴儿接种TIV一个月后，血清阳转率均高于安慰剂对照组。
接种TIV可为两组孕妇及未暴露HIV的婴儿的流感感染提供一定的保护，对未感染HIV的孕妇及其婴儿疫苗效力分别为50.4%（95%CI：14.5-71.2%）和48.8%（95%CI：11.6-70.4%）；对感染HIV的孕妇疫苗效力为57.7%（95%CI：0.2-82.1%）[146]。
美国一项前瞻性观察队列研究显示，孕期接种流感疫苗，使婴儿实验室确诊流感感染和流感样疾病住院的风险分别降低41%和39%，接种组孕妇的婴儿在2-3月龄时流感抗体滴度也显著高于未接种组[147]。
然而，1997-2002年美国一项回顾性研究显示，TIV接种组的孕妇及其婴儿ILI发病无明显降低[148]，1995-2001年一项回顾性队列研究，也未发现接种组孕妇的婴儿呼吸系统疾病就诊率的显著下降[149]。
-39-
3.儿童6月龄以上儿童按推荐的免疫程序接种流感疫苗后可产生对流感病毒感染的保护作用。
8岁以下儿童首次接种时，接种2剂次比1剂次能提供更好的保护作用，如5-8岁儿童接种2剂流感疫苗后，针对A(H1N1)、A(H3N2)和B型流感病毒产生的抗体滴度显著高于仅接种1剂次的[150]。
儿童接种流感疫苗的效力和效果存在季节间的差异，与研究设计、流感活动强度等有关，以病毒培养或RT-PCR确诊流感作为测量结局的研究不多。
2007-2008、2008-2009年度在欧洲开展的一项以流脑结合疫苗或乙脑疫苗为对照的临床试验发现，接种无佐剂和MF59佐剂的流感疫苗对6-71月龄儿童确诊流感的效力分别为43%（95%CI：15-61%）和86%（95%CI：74-93%）[151]。
一项设置安慰剂对照的临床试验发现，接种流感疫苗对3-9岁儿童确诊流感的保护效力为56%，10-18岁则为100%[152]。
1985-1990年开展的一项随机对照试验表明，1-15岁儿童接种流感疫苗可减少91%的A(H1N1)和77%的A(H3N2)流感病例[153]。
美国一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究共纳入786名6-24月龄儿童，以病毒培养确诊流感作为观察指标，发现1999-2000年度疫苗效力为66%（95%CI：34-82%），但在流感活动强度较低的2000-2001年度，未显著降低流感发病[154]。
以血清学诊断为测量结局的研究，成人可能因曾经发生流感的自然感染或被动免疫而产生“抗体天花板”效应，即相对于未接种者不易发生抗体滴 -40- 度4倍增高，而导致疫苗效力的高估；但儿童中是否存在此效应尚不明确。
2012年一项对流感疫苗效果的Meta分析指出，在覆盖8个流行季节的6项研究中，流感疫苗对3个流行季节的6-59月龄儿童具有中等保护效果[140]。
国内开展的2008-2013流行季节流感疫苗效果的病例对照研究，以RT-PCR确诊流感为观察结局，也表明接种流感疫苗对6-59月龄儿童具有中等的保护效果，2010-2011、2011-2012年度疫苗效果分别为73.2%和52.9（%表4）[155,156]，2012-2013年度对8-83月龄儿童A(H1N1)pdm09亚型的保护效果为67%（95%CI：58-74%）。
流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童[151,157]。
2012年流感疫苗效力和效果的Meta分析显示，6-23月龄儿童的疫苗效果为40%（95%CI：6-61%），24-59月龄儿童为60%（95%CI：30-78%）[140]。
国内研究也表明，2011-2012年度流感疫苗对36-59月龄及6-35月龄的保护效果分别为58.2%和49.5%（表4）[155]。
-41- 表
4.我国华南地区2010-2012年度流感疫苗的保护效果 月龄/接种剂次 疫苗效果（%，95%CI） 2010-2011年度 2011-2012年度 6-35月龄 接种2剂次 74.4(44.6,88.2) 68.8(56.0,77.9) 接种1剂次 69.3(30.1,86.5) 21.8(-6.1,42.4) 接种≥1剂次 72.3(48.5,85.1) 49.5(35.3,60.6) 36-59月龄 接种≥1剂次 82.6(-6.0,97.1) 58.2(38.7,71.4) 6-59月龄 接种≥1剂次 73.2(52.2,85.0) 52.9(42.1,61.7) 病毒型别 A型 73.5(45.5,87.1) 46.5(24.4,62.2) B型 98.6(-2724.1,100) 66.8(46.3,79.5) 6-35月龄儿童接种2剂次流感疫苗的效果优于仅接种1剂次。
2008-2009、2009-2010年度接种2剂次的疫苗效果分别为61.0%(95%CI：44.1-72.8%)和73.4%(95%CI：54.7-84.3%)，但接种1剂次未显示明确保护效果[156]。
2010-2012两个年度结果提示类似现象（表4）[155]。
因此，低龄儿童首次接种流感疫苗应接种2剂，才能获得最大程度的保护。
儿童接种流感疫苗后效果随时间可有一定的衰减，未发现往年接种流感疫苗对当前季节接种效果有干扰作用。
2010-2012两个年度接种流感疫苗后（两年度疫苗组份相同），疫苗效果从接种后1-3个月的68.9%（95%CI：57.5-77.2%）下降到4-6个月的48.4%（95%CI：33.8-59.7%），两个季节均接种与仅当前季节接 -42- 种的保护效果相近（分别为55.9%和56.8%）[155]。
罹患慢性基础性疾病的儿童较健康儿童的免疫原性更低 [158]，但另一项研究提示，患哮喘的儿童对流感疫苗的免疫原性与健康儿童相近，即使在其哮喘发作需皮质激素治疗时影响也不大[159]。

4.学生学生接种流感疫苗可有效降低流感发病率。
2000年11月-2001年6月，国内对某学校400名7-12岁小学生进行为期7个月的观察，发现接种流感疫苗组学生的ILI发生率为9.5%（19/200），显著低于对照组的25.5%（51/200）[160]。
在校学生接种流感疫苗可提高直接保护作用及群体免疫，后者可阻断流感在家庭和社区中的传播，从而产生对社区人群的间接保护作用。
2010-2011年度美国开展的一项对4所接种流感疫苗和4所未组织接种的对照小学共4455名研究对象的研究，以PCR确诊流感为测量结局，接种学校和对照学校的流感疫苗接种率分别为32.7%和2.7%，结果疫苗效果为67.0%（95%CI：45.4-80.1%）。
与对照学校相比，接种学校的流感发病率降低30.8%（95%CI：10.1-46.8%），未接种疫苗的学生比接种的学生缺课显著增加（4.3v.s.2.8天/100学日）；同时，与对照学校相比，近50%的疫苗覆盖率可对该学校内未接种疫苗的儿童产生间接保护作用[161]。
美国另一项对28所中小学进行的流感疫苗干预研究表明，在流感高峰期，疫苗干预学校（接种率47%）的家庭儿童流感样症状的发生 -43- 率（17%）低于对照学校（26%），家庭成人流感样症状发生率在疫苗干预学校（8%）也显著低于对照组（13%）[162]。
美国一项对两所小学（流感疫苗接种率52%）及附近两所学校（接种率28%，对照组）的对比研究发现，以因发热或咳嗽缺勤≥1天为观察指标，高接种率学校的缺勤率（26.5%）显著低于对照组（38.9%）[163]。

5.老年人老年人可能由于免疫系统退化，导致其对流感疫苗的免疫原性下降[164]。
一项对1986-2002年31项≥58岁人群HAI抗体反应性研究的综述表明，与年轻人接种流感疫苗后对A(H1N1)、A(H3N2)及B型病毒60%、62%及58%的血清抗体阳转率相比，老年人仅为42%、51%和35%；以血清保护（HAI抗体滴度≥1:40）作为观察指标时，老年人对三种亚型的保护率分别为69%、74%和67%，年轻人则为83%、84%和78%[165]。
尽管HAI抗体滴度≥1:40对健康年轻人可达到近50%的临床保护效果，但在老年人中的情况可能不同。
美国一项研究在社区对≥60岁居民开展的随机对照试验表明，疫苗株和循环毒株匹配的季节中，接种流感疫苗对血清学诊断确诊流感的保护效力为58%（95%CI：26-77%）；但由于“抗体天花板”效应，该项研究可能高估疫苗效力[166]。
养老院中接种流感疫苗对老年人急性呼吸道疾病的预防效果为20-40%[167,168]。
然而，护理机构中老年人发生的流感暴发表明，当流行株发生抗原漂移时，接种流感疫苗无明显效果[169,170]。
-44- 接种流感疫苗可降低≥65岁老年人流感相关并发症发生率，减少流感相关住院及死亡。
1995年一篇对20项队列研究的Meta分析发现，老年人接种流感疫苗能预防53%（95%CI：35-66%)的肺炎、50%（95%CI：28-65%)的住院和68%（95%CI:56-76%）的死亡[171]。
2007年一篇对18项社区居住老年人的队列研究的汇总分析提示，接种流感疫苗可减少27%的肺炎住院和48%的死亡[172]。
但这些研究利用非特异的临床结局而非实验室确诊流感作为评价指标，可能影响结论的准确性。

6.慢性基础性疾病患者在CD4+细胞计数较低的HIV感染者中，TIV免疫原性较差，疫苗效果可能降低[173-175]，接种第2剂也不能提高其免疫反应[174]。
对于癌症患者和器官移植接受者，接种1剂TIV（含或不含佐剂）在成人和儿童中仅能诱导中等的免疫应答[176,177]，部分研究发现，接种第2剂可显著提高达到血清学抗体保护水平的比例[176]。
在感染HIV的成人和儿童中使用MF59佐剂的季节性流感疫苗的研究表明，在此类患者中使用含佐剂的疫苗可能是有益的[178]。
2011年一篇系统综述汇总了不同人群接种流感疫苗的效果[179]，表明流感疫苗在多种基础性疾病患者中有效[180-190]，但有关肺炎、住院和死亡等重要结局的高质量证据较少。
2006年一项系统综述[186]中对两个RCT[191,192]的Meta分析表明，慢性阻塞性肺病（COPD）患者接种TIV预防流感的效力为81%（95%CI: -45- 52-93%），可平均减少0.37（95%CI:0.11-0.64）次COPD恶化。
我国开展的队列研究也表明，接种TIV可以减少COPD和慢性支气管炎的急性感染和住院[193-196]。
成都一项队列研究发现，与未接种疫苗的对照组相比，TIV接种3个月、6个月后COPD急性加重的住院天数分别减少3.3天、7.1天[193]。
仅1项RCT研究了哮喘患者接种流感疫苗的效果[183,197,198]，未发现其减少哮喘发病或降低流感相关哮喘发作的持续时间和严重性的作用。
2013年一项流感疫苗与心血管疾病相关RCT研究的meta表明，心血管疾病患者接种流感疫苗可降低主要心血管事件风险（RR值0.64，95%CI：0.48-0.86），对急性冠脉综合征患者的预防效果（RR值0.45，95%CI：0.32-0.63)比非急性冠脉综合征患者更大[180]。
未发现有关肝病、肾病和糖尿病患者接种流感疫苗的效果的系统综述。
仅有1项韩国肝硬化病人接种流感疫苗的RCT，估计在该人群中对确诊流感的预防效力为76%(95%CI：18-93%)，但对ILI的预防效果无显著性[199]。
WHO对两项HIV感染者中的RCT研究汇总分析，发现接种流感疫苗对预防确诊流感的效力是75%（95%CI：9-96%）[200-202]。
一项评估血液系统恶性肿瘤患者中流感疫苗效果的系统综述，纳入了两个低质量RCT，Meta分析显示对流感病毒感染的预防效果为44%(95%CI：28-56%)，对肺炎和住院的预防效果分别为61%（95%CI：22–81%)和83%（95%CI：69-91%）[190]。

7.医务人员 -46- 医务人员多数是健康成人，所以流感疫苗在医务人员中的免疫原性、效力和效果可参考健康成人。
根据健康成人中的研究结果，TIV在医务人员中的免疫原性也应当良好。
2011年一项医务人员中流感疫苗效果研究的系统综述认为，流感疫苗直接减少医务人员实验室确诊流感感染的证据仍然有限[203]。
医务人员中以实验室确诊流感为观察结局的高质量RCT仅有1项1999年发表的研究，发现流感疫苗在医务人员中预防血清学确诊流感的效力为88%（95%CI：59-96%）[204]。
还有两项RCT和一项队列研究报告了医务人员接种流感疫苗后的其它结局，包括ILI发病数、ILI症状持续天数和呼吸道感染导致的缺勤，但研究中的随机化、分组隐匿、盲法、ILI定义等多个环节可能存在问题，并且均未进行任何流感实验室检测，因此研究结果可能受到偏倚影响[205-207]。
我国有两项相关队列研究[208,209]，认为医务人员接种流感疫苗可以减少缺勤、ILI和呼吸系统疾病的发生和就诊，降低心脑血管疾病和糖尿病的就诊率，但研究中未采用盲法措施、未进行流感实验室检测。
其中，2004年北京市朝阳、宣武区医务人员的队列研究估计，接种流感疫苗后3-6个月内，对ILI和呼吸系统疾病保护率为17.3%，相对减少了29.9%的相关就诊；对心脑血管疾病和糖尿病的保护率67.1%，相对减少了75.5%的相关就诊[209]。
2006年在北京市宣武区开展的另一项医务人员队列研究估计，接种疫苗后3个月内，流感疫苗对ILI的保护率为39.5%；接种组和对照组ILI患者平均病程有显著差别，接种组为1.7天， -47- 对照组为3.0天[208]。
医务人员罹患流感，一方面可能导致院内流行而直接感染病 人，另一方面医务人员不足可影响医疗系统运转。
因此，医务人员接种流感疫苗的重要作用在于减少病人的流感相关疾病。
我国尚无相关研究报道。
国外开展了若干RCT和队列研究[210-216]，但研究中存在未采用盲法、统计效力低、未考虑失访或病例选择偏倚等问题，偏倚风险均较大。
Cochrane系统综述对相关RCT进行的meta分析发现[210-213,217]，医务人员接种流感疫苗对长期医疗护理机构中老年病人的血清学确诊流感（OR值0.86，95%CI：0.44-1.68）、肺炎发病（OR值0.71，95%CI：0.29-1.71）和肺炎死亡（OR值0.87，95%CI：0.47-1.64）的预防效力不显著，但是可显著降低其ILI发病（RR值0.71，95%CI：0.58-0.88）、ILI就诊（OR值0.48，95%CI：0.33-0.69）和全死因死亡率（OR值0.68，95%CI：0.55-0.84）。
此外有模型分析显示，在长期医疗护理机构或普通医院中，医务人员流感疫苗接种人数与病人流感感染人数线性相关，且不存在群体免疫阈值，当医务人员接种百分比从0%提高到100%时，最多可预防病人中约60%的流感感染[218,219]。
（四）TIV的安全性一般认为TIV是安全的，不过注射部位一过性局部反应也很常见（＞1/100）；既往无流感疫苗抗原暴露史的受种者（如幼儿）可出现发热、全身不适、肌痛及其他全身性不良事件[2]。
通常情况下，此类不良事件较少在成人中发生[220]。
-48- 疑似预防接种异常反应（AdverseEventsFollowingImmunization，AEFI）是指在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应或事件。
我国AEFI监测系统自2005年开始试点监测，2008年覆盖到全国。
2005-2012年的8年间，共计收到季节性流感疫苗（包括裂解、全病毒及亚单位疫苗）相关的不良事件报告7095例[221-226]。
2010年起，对收到的不良事件进行了分类，2010-2012年共计收到不良事件报告5092例，其中，严重AEFI98例，非严重AEFI4994例[224-226]。

1.儿童：我国目前针对儿童流感疫苗接种后的安全性研究多为上市前后的RCT。
研究发现，国产和进口流感疫苗相比，安全性无显著性差异，主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等），且程度均较为轻微，极少出现重度反应[227-239]。
国外研究发现，接种灭活流感疫苗后的高热惊厥常见于低龄儿童，当儿童同时接受肺炎链球菌结合疫苗时风险更高，但>4岁儿童中未发现风险增高[96]。

2.成年人：我国目前针对成年人流感疫苗接种后的安全性研究也多为上市前后的RCT。
常见反应多为接种局部的红、肿、热、痛等局部反应以及一过性的发热、头痛、肌痛等全身反应[143,227-241]。
美国针对成年人的安慰剂对照研究以及美国CDC疫苗不良事件报告系统分析表明，成年人接种灭活流感疫苗后最 -49- 常见的不良事件是接种部位的疼痛、发热、肌痛及头痛[242,243]。

3.孕妇和新生儿：国外大量数据表明，孕妇接种流感疫苗后 不会对孕妇的妊娠结局及胎儿造成危害[244-251]。
江苏省一项前瞻性队列研究纳入122名接种A(H1N1)pdm09单价疫苗的孕妇，以104名未接种任何疫苗的孕妇为对照，发现接种组的AEFI发生率为3.3%，两组孕妇的自然流产、过期妊娠等发生率无显著差别，两组孕妇的所有新生儿均健康（Apgar评分≥7）[252]。
由于国内孕妇季节性流感疫苗接种率极低，故迄今尚无系统的关于孕妇接种流感疫苗后针对孕妇和及其新生儿的安全性报道。

4.慢性疾病患者：2000年9月-11月美国一项1952名患有哮喘的儿童和成人参与的盲法随机交叉研究中，流感疫苗接种后2周内，任何年龄组均无哮喘加重率增加的报告[253]。
1999年10月-12月美国一项前瞻性队列研究发现，≥65岁或18-64岁患有一种或以上慢性病的住院患者不良事件的发生率与门诊患者相似[254]。
国内有限的研究表明，尽管接种流感疫苗组相对于未接种组，发生了不良反应，但其不良反应的发生率较低（约为5%-16%），并且通常轻微而短暂[195,255,256]。

5.免疫功能低下人群：接种流感疫苗对HIV感染人群的安全性数据有限，但无证据表明其对HIV感染或免疫能力具有重要临床意义[96]。
关于其他免疫功能低下人群的数据也相对有限，小型研究表明，在肾脏、心脏或肝移植的受体中，疫苗接种不会影响移植脏器的功能并且不会导致排异反应[257-260]。
国内缺乏此类人 -50- 群的安全性数据。

6.速发型超敏反应：个别人可能对流感疫苗成分过敏，引起 速发型超敏反应。
全身性过敏反应表现包括但不限于全身性荨麻疹、喘鸣、口腔、舌头和咽喉水肿、呼吸困难、呕吐、血压下降、意识水平减退以及休克，也可存在一些轻微症状，如眼睛发红或声音嘶哑[261,262]。
接种流感疫苗出现全身性过敏反应很罕见[263,264]，根据香港地区报道大约为每接种100万剂，会出现0.9例速发型超敏反应[265]。

7.眼部及呼吸道症状（ocularandrespiratorysymptoms，ORS）：ORS是一种由灭活流感疫苗引起的急性、自限性反应，表现为突出的眼部和呼吸道症状，由加拿大在2000-2001季节首次报道。
ORS原始病例定义是接种灭活流感疫苗后2-24h内出现一种或多种下述症状：眼睛发红、咳嗽、喘鸣、胸闷、呼吸困难、咽痛、或颜面水肿，且症状会在出现后48h内缓解[266]。
ORS仅与2000-2001季节在加拿大使用的一种疫苗有紧密联系[267]，改善了相关生产工艺后，加拿大ORS发病率大幅降低[268]，且症状更为轻微，并可在24h内缓解，通常无需治疗[269]。
但一些安慰剂随机对照研究显示，接种流感疫苗后观察到的ORS通常属于偶合反应且与疫苗接种无相关性[96]。

8.格林巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）：据报道，具有GBS病史的人群比无类似病史的人群更易再患GBS[270]。
因此，曾有GBS病史的人群在接种流感疫苗后发生GBS的可能性预 -51- 期高于无该病史人群。
关于接种灭活流感疫苗与GBS发病之间的相关性，不同的研究结果有差异，部分研究提示接种灭活流感疫苗会导致GBS发病率升高[271,272]；也有部分研究表明，接种流感疫苗后GBS的发病风险并无显著升高[273-278]；甚至个别研究提示，接种流感疫苗与GBS发病率降低有关[279]。
基于部分流感疫苗接种与GBS存在相关的研究结果，GBS的预计风险较低，大约为每接种100万人群额外出现1例GBS病例[271,276]。
作为预防措施，曾在接种流感疫苗后6周内出现GBS的人群不建议接种，该人群可考虑使用抗流感病毒药物作为替代[96]。
未发现国内有关接种TIV后GBS发生情况的报道，但2009年9月-2010年3月我国共计接种了8960万剂A(H1N1)pdm09单价疫苗，共接到8067例不良事件报告，其中6552例被判定为疫苗相关不良反应；1083例为罕见或严重不良事件，其中1050例为过敏反应；共发生11例GBS，发生率仅为0.1/100万剂，远低于2008-2010年我国GBS的基线发病率（1.9-2.7/100万名成年人）[280]。

9.硫柳汞：硫柳汞是一种含汞的抗菌化合物，在灭活流感疫苗的制备中使用，以降低细菌生长的可能性。
尽管越来越多证据表明接种含有硫柳汞的疫苗不会增加发生不良事件的风险[281-290]，但国外部分公共卫生机构建议，作为从各个方面减少对汞暴露的策略之
一，应采取措施来杜绝或减少疫苗制剂中的硫柳汞[281,282]。
我国现行的药典对于单剂量制剂的疫苗中硫柳汞的含量有明确的限制（≤100ug/ml），但尚未完全禁止使用。
目前， -52- 国内的进口流感疫苗均不含硫柳汞，约半数国产流感疫苗仍含有硫柳汞，但均符合国家药典的要求。
10.与其他疫苗联合接种的安全性：原则上，灭活疫苗不会干扰机体对其他灭活疫苗或减毒活疫苗的免疫反应。
目前对于流感疫苗与其他减毒活疫苗联合接种的证据非常有限。
对于≥50岁人群，带状疱疹疫苗与TIV同时接种或间隔4周序贯接种的安全性和免疫原性相似[96]。
对于所有推荐接种肺炎球菌多糖疫苗与TIV的人群，同时接种在诱导出保护性抗体反应的同时，不会增加不良反应发生的几率和程度；无细胞百白破疫苗与TIV也可以在成年人中同时接种[291]。
（五）流感疫苗接种的卫生经济学评价接种流感疫苗能有效减少流感相关门急诊、住院和死亡人数，继而降低治疗花费，产生明显的经济效益。
此外，接种流感疫苗的经济效益还包括发病减少而降低的误工所致生产力损失。
最新一项系统综述总结了全球51项流感疫苗接种的卫生经济学评价[292]，发现其中22项研究（分别有12项、8项和2项研究评估儿童、老人和孕妇接种流感疫苗的成本效果）认为接种流感疫苗可节省成本（指对研究人群进行流感疫苗接种与不接种相比，从社会的角度所花费的成本更低）；13项研究成本效果比低于$10,000或成本效益比接近1（WHO推荐的成本效果评价标准为：当成本效果比小于所在国家人均GDP时，认为干预措施极具有成本效果；当成本效果比介于1-3倍人均GDP之间时，认为干预措施具有 -53- 成本效果；当成本效果比超过3倍人均GDP时，干预措施不具成本效果）；13项研究成本效果比为$10,000-$50,000或者成本效益比低于6；3项研究成本效果比高于$50,000。
绝大部分研究认为儿童接种流感疫苗可节省成本或具有成本效果，在老人和孕妇中接种流感疫苗具有较好的成本效果。
上述系统综述中51项流感疫苗接种卫生经济学评价均在高收入和中等收入国家和地区开展[292]，我国类似研究较少。
香港特区一项研究显示，若对社区≥65岁老人开展流感疫苗接种，当接种率达到90%时，从社会角度净效益可达37.8亿港元；若对10-12月间因除感冒或发烧外的其他疾病而就医的老人进行机会性接种，当65-74岁就诊人群和≥75岁就诊人群的接种率分别为62%和76%时，接种流感疫苗的社会净效益为30.1亿港元[293]。
香港特区另一项研究显示，若每年对长期在疗养院居住的≥65岁老人接种流感疫苗，与不接种相比具有较好成本效果，在节省成本（成本减少334元/人）的情况下获得更好的健康收益（质量调整生命年增加0.058/人），效益成本比达到6.39[294]。
2000-2001年台湾地区的台北市一项基于人群的前瞻性队列研究显示[295]，当地226,997名≥65岁老人中35.6%接种了流感疫苗，接种人群的流感和肺炎相关住院下降了15%，流感相关死亡较未接种人群下降了29%；接种人群与未接种人群相比，每挽救一个生命年和避免一例死亡的增量成本效果比（接种人群与未接种人群的总成本之差/接种人群与未接种人群的生命年或死亡人数之 -54- 差）分别为$309和$3899。
与该人群开展的其他健康干预项目相比（如肿瘤筛查，增量成本效果比超过$20,000），接种流感疫苗具有很好的成本效果。
台湾地区另一项研究显示，如2002年台湾地区20-64岁的34112名肿瘤患者流感疫苗接种率为57%时，与不接种流感疫苗相比，可减少110例流感相关死亡、391例流感相关住院、159例急诊和563例门诊病例，产生$2230万的社会净效益[296]。
四、2014-2015年度接种建议目前，季节性流感疫苗在我国属于二类疫苗，公民自费、自 愿接种。
部分地区（如广东珠海、浙江宁波和江苏苏州等地）将流感疫苗纳入医疗或社会保险的报销范围，个别地区（如北京、新疆自治区克拉玛依市等地）通过政府财政补助实施了特定人群免费接种政策。
为提高公众对流感危害及疫苗作用的认识，逐步提高高危人群的疫苗覆盖率，各级疾控中心要积极组织开展宣传和健康教育活动、人员培训，组织指导疫苗接种时，应重点把握好剂型选择、优先接种人群、接种程序、禁忌症和接种时机等技术环节。
由于疫苗产品说明书的批准要基于临床试验结果，其更新需一定周期，如产品说明书的适用人群、接种剂次、禁忌症等事项与本指南内容不一致，建议接种时参考产品说明书。
（一）抗原组份及适用年龄组WHO推荐的2014－2015年度北半球三价流感疫苗组份为：A/California/7/2009(H1N1)类似株、A/Texas/50/2012(H3N2)类 -55- 似株和B/Massachusetts/2/2012(Yamagata系)类似株。
WHO推荐的四价流感疫苗组份包含B型毒株的两个系，为上述三个毒株及B/Brisbane/60/2008(Victoria系)类似株。
我国批准上市的流感疫苗均为TIV，可用于≥6月龄人群接种，包括0.25ml和0.5ml两种剂型。
0.25ml剂型含每种组份血凝素7.5g，适用于6－35月龄婴幼儿；0.5ml剂型含每种组份血凝素15g，适用于≥36月龄以上的人群。
（二）建议优先接种人群流感疫苗安全、有效。
原则上，接种单位应为≥6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌症的人提供免疫服务。
国内外大量流感疾病负担的科学证据表明，不同人群患流感后的临床严重程度和结局不同，借鉴WHO立场和其他国家多年的应用经验，结合我国国情，推荐以下人群为优先接种对象：
1.孕妇：孕妇在妊娠任何阶段均应接种流感疫苗。
该建议基于以下证据：孕妇罹患严重流感的风险高，流感疫苗在整个孕期接种均是安全的，可有效预防孕妇及其婴儿罹患流感，而流感在6月龄以下婴儿的疾病负担也非常高，且现有疫苗不可以直接给6月龄以下婴儿接种预防流感。
2.6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员：由于现有流感疫苗不可以直接给6月龄以下婴儿接种，该人群可通过母亲孕期接种和对婴儿的家庭成员和看护人员接种流感疫苗，以预防流感。
3.6-23月龄的婴幼儿：患流感后出现重症的风险高，流感住 -56- 院负担重，应优先接种流感疫苗。
疫苗在该年龄组的效果高度依赖于疫苗株与循环毒株的匹配程度。
4.2-5岁儿童：流感疾病负担也较高，但低于2岁以下儿童。
该年龄组儿童接种流感疫苗后，其免疫应答反应通常优于2岁以下儿童。
5.60岁及以上老年人：患流感后死亡风险最高，是流感疫苗接种的重要目标人群。
虽然较多证据表明，现有流感疫苗在老年人中的效果不如年轻成年人，但疫苗接种仍是目前保护老年人免于罹患流感的最有效手段。

6.特定慢性病患者：心血管疾病（单纯高血压除外）、慢性呼吸系统疾病、肝肾功能不全、血液病、神经系统疾病、神经肌肉功能障碍、代谢性疾病（包括糖尿病）等慢性病患者、患有免疫抑制疾病或免疫功能低下者，患流感后出现重症的风险很高，应优先接种流感疫苗。

7.医务人员：是流感疫苗接种的重要优先人群，不仅可保护医务人员自身，维持流感流行季节医疗服务的正常运转，同时可有效减少医务人员将病毒传给流感高危人群的机会。
（三）接种剂次1.6月龄-8岁儿童：研究证实，从未接种过流感疫苗的6月龄-8岁儿童，首次接种需两剂次（间隔≥4周）才能达到有效保护。
因此，首次接种流感疫苗的6月龄-8岁儿童应接种两剂次，间隔≥4周；2013-2014年度或以前接种过一剂或以上流感疫苗的 -57- 儿童，则建议接种一剂。
2.8岁以上儿童和成人：仅需接种1剂。
（四）接种时机通常接种流感疫苗2-4周后，可产生具有保护水平的抗体， 6-8月后抗体滴度开始衰减。
我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议各地在疫苗可及后尽快安排接种工作，整个流行季节都可以为没有接种的对象提供免疫服务。
孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗，建议只要本年度的流感疫苗开始供应，尽早安排孕妇接种。
（五）接种部位及方法TIV应肌肉或深度皮下注射。
成人和大年龄儿童首选上臂三角肌接种疫苗，婴幼儿和小年龄儿童的接种部位以大腿前外侧为最佳。
因为血小板减少症或其他出血性疾病患者在肌肉注射时可能发生出血危险，应采用皮下注射。
（六）禁忌症对鸡蛋或对疫苗中的任一成份过敏的人群不能接种流感疫苗。
患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。
上次接种流感疫苗后6周内出现格林巴利综合症，不是禁忌症，但应特别注意。
具体产品的禁忌症，应参考产品说明书和医生的建议。
-58- （七）与其他疫苗的联合接种灭活流感疫苗与其他灭活疫苗及减毒活疫苗可以同时在不同部位接种，或者间隔时间接种，未发现影响流感疫苗和联合接种疫苗的免疫原性和安全性。
（八）部分地区的特殊接种政策目前，我国个别地区通过政府财政补助实施了特定人群的免费接种政策。
如北京市自2007年开始，免费为≥60岁老人和中小学生接种流感疫苗；新疆自治区克拉玛依市，自2008年开始免费为≥60岁老人和3-7岁儿童接种；辽宁省2013年在抚顺、锦州、铁岭市8个县区实施了≥65岁老人免费接种的试点项目。
还有部分地区将流感疫苗纳入医疗保险、社会保险或新型农村合作医疗的报销范围，如陕西西安、广东珠海、浙江宁波和江苏苏州等地。
（九）流感疫苗预防接种服务实施
1.接种条件有接种流感疫苗意愿的接种对象应该到当地卫生行政部门指定并向大众公布的、具有疫苗接种资质的接种点进行流感疫苗接种。
流感疫苗接种门诊接种流程建议如下：
（1）登记处：严格掌握并筛选流感疫苗接种的适用年龄和禁忌症，儿童需查验儿童接种证，告知接种对象疫苗接种后可能出现的不良反应和注意事项，并要求接种对象签署《流感疫苗接种知情同意书》。
-59-
（2）接种室：由接种医生实施流感疫苗安全接种。

（3）观察室：接种后留观30分钟。

2.注意事项
（1）接种医生在疫苗接种时严格执行“三查七对”制度。

（2）使用本疫苗时应充分摇匀，如出现摇不散的沉淀、异物，疫苗曾经冻结，疫苗瓶有裂纹或标签不清者，均不得使用。

（3）疫苗应于2-8℃冰箱或冷藏箱保存和运输，严禁冻结。
接种前从冷藏容器内取出。
冷藏容器内冰排溶化后应及时更换。

（4）接种时用75%的酒精由内向外螺旋式对接种部位皮肤进行消毒，涂擦直径≥5cm，待晾干后立即接种。

（5）接种点、接种室/台设置醒目的流感疫苗接种标识。

（6）注射现场应备有1:1000肾上腺素等药品和其他抢救设施，以备偶有发生严重过敏反应时供急救使用。

（7）接种后注射器等相关废弃物应按规定及时回收并销毁。

（8）接种完成后应告知接种对象留观半小时后离开。
回家后注意休息，注意观察接种后反应。
向接种对象公布接种点咨询电话，有任何不适随时咨询报告。

3.接种记录接种完成后，接种对象为儿童者，接种医生应将疫苗名称、剂量、批号、生产厂家、接种时间、接种单位、接种医生签名记录在儿童接种证上，对于其他自费或免费接种的人群需要按照相关要求采集上报受种者信息，并登记造册。
接种者信息和流感疫 -60- 苗接种汇总数据需在规定时间里上报《免疫规划信息管理系统》。

4.不良反应监测与评估为保障流感疫苗的安全接种，各级疾控部门和接种单位要做 好流感疫苗AEFI监测工作。
一旦出现不良反应或事件应及时启动AEFI监测系统，并按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》要求，开展AEFI的监测报告、调查诊断、处置等工作。
接种单位在获知由于流感疫苗接种后出现疑似不良反应后，需尽快报告属地疾控部门。
AEFI报告流程如下：
（1）在获知受种者异常反应发生后24h内上报AEFI报告卡。

（2）除明确诊断的一般反应以外的AEFI均要求在上报之后48h内开展调查，并在调查开始3日内上报个案调查表。

（3）报告内容要明确包括主要临床经过，尤其是接种与症状发生的时间间隔，同时收集相关临床资料、预防接种资料等。

（4）发现怀疑与接种有关的死亡、严重残疾、群体性疑似预防接种异常反应、对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应时，应当在发现后2h上报。

（5）请将填写完成的报告卡及个案调查表上报属地疾控部门，并电话通知疾控主管部门。
属地疾控部门接到AEFI报告后，立即组织专业人员组成疑似预防接种不良反应调查诊断专家小组进行调查、分析，尽快给出初步结论，撰写调查报告。
对结论出现异议时，需要上报接种单位所在地的市级医学会进行鉴定，做出最终结论。
在判定预防 -61- 接种异常反应时，以下情形不属于预防接种异常反应：
（1）因疫苗本身特性引起的接种后一般反应；
（2）因疫苗质量不合格给受种者造成的损害；
（3）因接种单位违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗 使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害；
（4）受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期， 接种后偶合发病；
（5）受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种 者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重；
（6）因心理因素发生的个体或者群体的心因性反应。
处理AEFI病例时，接种单位要搜集并整理好患者临床就诊的各种资料，同时备好流感疫苗接种的相关资料，以备上级组织的AEFI调查诊断专家组使用。
需要强调的是临床医疗和接种单位任何个人不具备做出AEFI诊断的资格。
编写人员：冯录召,杨鹏,张涛,杨娟,傅传喜,秦颖,张奕,马春娜,刘兆秋,王全意,赵根明,余宏杰单位：102206北京，中国疾病预防控制中心传染病预防控制处,传染病监测预警重点实验室（冯录召、杨娟、秦颖、余宏杰）；100013北京，北京市疾病预防控制中心（杨鹏、张奕、马春娜、王全意）；200032上海，复旦大学公共卫生学院（张涛、赵根明）；510440广 -62- 州，广州市疾病预防控制中心（傅传喜）；100016北京，北京华信医院（刘兆秋）通讯作者：余宏杰Email：yuhj@ -63- 参考文献：
1.WorldHealthOrganization.Influenza.Availablefrom: .2.WorldHealthOrganization(WHO).inesagainstinfluenzaWHO positionpaper-November2012.WklyEpidemiolRec.2012,87(47):461-76.3.流行性感冒诊断与治疗指南,2011,中华人民共和国卫生部:北京.4.CentersforDiseaseControlandPrevention.TypesofInfluenzaViruses.2014;Availablefrom:.5.DrakeJW.RatesofspontaneousmutationamongRNAviruses.ProcNatlAcadSciUSA.1993,90
(9):4171-5.6.HayAJ,GregoryV,DouglasAR,etal.Theevolutionofhumaninfluenzaviruses.PhilosTransRSocLondBBiolSci.2001,356(1416):1861-70.7.CoxNJandSubbaraoK.Influenza.Lancet.1999,354(9186):1277-82.8.KoelleK,CobeyS,GrenfellB,etal.EpochalevolutionshapesthephylodynamicsofinterpandemicinfluenzaA(H3N2)inhumans.Science.2006,314(5807):1898-903.9.WolfYI,ViboudC,HolmesEC,etal.LongintervalsofstasispunctuatedbyburstsofpositiveselectionintheseasonalevolutionofinfluenzaAvirus.BiolDirect.2006,1:34.10.CoxNJandSubbaraoK.Globalepidemiologyofinfluenza:pastandpresent.AnnuRevMed.2000,51:407-21.11.GlezenWP.Emerginginfections:pandemicinfluenza.EpidemiolRev.1996,18
(1):64-76.12.WorldHealthOrganization(WHO).CharacteristicsoftheemergentinfluenzaA(H1N1)virusesandmendationsforinedevelopment.2009;Availablefrom: -64- inevirmendation26May2009.pdf.13.LynchJP3rdandWalshEE.Influenza:evolvingstrategiesintreatmentandprevention.SeminRespirCritCareMed.2007,28
(2):144-58.14.MatsuzakiY,IkedaT,AbikoC,etal.DetectionandquantificationofinfluenzaCvirusinpediatricrespiratoryspecimensbyreal-timePCRparisonwithinfectiousviralcounts.JClinVirol.2012,54
(2):130-4.15.BellD,NicollA,FukudaK,etal.Non-pharmaceuticalinterventionsforpandemicinfluenza,internationalmeasures.EmergInfectDis.2006,12
(1):81-7.16.BischoffWE,SwettK,LengI,etal.Exposuretoinfluenzavirusaerosolsduringroutinepatientcare.JInfectDis.2013,207
(7):1037-46.17.LauLL,IpDK,NishiuraH,etal.HeterogeneityinviralsheddingamongindividualswithmedicallyattendedinfluenzaAvirusinfection.JInfectDis.2013,207
(8):1281-5.18.CarratF,EVergu,FergusonNM,etal.Timelinesofinfectionanddiseaseinhumaninfluenza:areviewofvolunteerchallengestudies.AmJEpidemiol.2008,167
(7):775-85.19.WorldHealthOrganization(WHO),WHOsurveillancecasedefinitionsforILIandSARI,2014.20.Navarro-MariJM,Perez-RuizM,Cantudo-MunozP,etal.Influenza-likeillnesscriteriawerepoorlyrelatedtolaboratory-confirmedinfluenzainasentinelsurveillancestudy.JClinEpidemiol.2005,58
(3):275-9.21.MichielsB,ThomasI,VanRoyenP,etal.Clinicalpredictionbiningsigns,symptomsandepidemiologicalcontexttodistinguishinfluenzafrominfluenza-likeillnessesinprimarycare:acrosssectionalstudy.BMCFamPract.2011,12:
4. -65- 22.HaywardAC,FragaszyEB,BerminghamA,etal.munityburdenandseverityofseasonalandpandemicinfluenza:resultsoftheFluWatchcohortstudy.LancetRespirMed.2014,2
(6):445-54. 23.PeirisJS,HuiKP,andYenHL.Hostresponsetoinfluenzavirus:protectionversusimmunopathology.CurrOpinImmunol.2010,22
(4):475-81. 24.CentersforDiseaseControlandPrevention.GuidanceforCliniciansontheUseofRapidInfluenzaDiagnosticTests.2013. 25.WHOGlobalInfluenzaSurveillanceNetwork,Manualforthelaboratorydiagnosisandvirologicalsurveillanceofinfluenza,WorldHealthOrganization(Who),Editor2011. 26.positionofinfluenzavirusinesforuseinthe2014-2015northernhemisphereinfluenzaseason.WklyEpidemiolRec.2014,89(10):93-104. 27.WorldHealthOrganization(WHO).GlobalInfluenzaSurveillanceandResponseSystem(GISRS).2014;Availablefrom:http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/en/. 28.positionofinfluenzavirusinesforuseinthe2004-2005influenzaseason.WklyEpidemiolRec.2004,79
(9):88-92. 29.CentersforDiseaseControlandPrevention.AntigenicCharacterization.2014;Availablefrom:. 30.BarrIG,RussellC,BesselaarTG,etal.WHOmendationsforthevirusesusedinthe2013-2014NorthernHemisphereinfluenzaine:Epidemiology,antigenicandiccharacteristicsofinfluenzaA(H1N1)pdm09,A(H3N2)andBinfluenzavirusescollectedfromOctober2012toJanuary2013.ine.2014,32(37):4713-25. -66- 31.oAC,ChitA,SoobiahC,etal.Comparinginfluenzaineefficacyagainstmismatchedandmatchedstrains:asystematicreviewandmeta-analysis.BMCMed.2013,11:153. 32.positionofinfluenzavirusinesforuseinthe2008-2009influenzaseason.WklyEpidemiolRec.2008,83
(9):81-
7. 33.LipsitchMandViboudC.Influenzaseasonality:liftingthefog.ProcNatlAcadSciUSA.2009,106(10):3645-
6. 34.ViboudC,AlonsoWJ,andSimonsenL.Influenzaintropicalregions.PLoSMed.2006,3
(4):e89. 35.AzzizBaumgartnerE,DaoCN,NasreenS,etal.Seasonality,timing,andclimatedriversofinfluenzaactivityworldwide.JInfectDis.2012,206
(6):838-46. 36.Bloom-FeshbachK,AlonsoWJ,CharuV,etal.Latitudinalvariationsinseasonalactivityofinfluenzaandrespiratorysyncytialvirus(RSV):aparativereview.PLoSOne.2013,8
(2):e54445. 37.ZouJ,YangH,CuiH,etal.GeographicdivisionsandmodelingofvirologicaldataonseasonalinfluenzaintheChinesemainlandduringthe2006-2009monitoringyears.PLoSOne.2013,8
(3):e58434. 38.YuH,AlonsoWJ,FengL,etal.CharacterizationofRegionalInfluenzaSeasonalityPatternsinChinaandImplicationsforinationStrategies:Spatio-TemporalModellingofSurveillanceData.PLoSMed.2013,10(11):e1001552. 39.YuH,HuangJ,HuaiY,etal.ThesubstantialhospitalizationburdenofinfluenzaincentralChina:surveillanceforsevere,acuterespiratoryinfection,andinfluenzaviruses,2010-2012.InfluenzaOtherRespirViruses.2014,8
(1):53-65. 40.WongCM,YangL,ChanKP,etal.Influenza-associatedhospitalizationinasubtropicalcity.PLoSMed.2006,3
(4):e121. -67- 41.FengL,ShayDK,JiangY,etal.Influenza-associatedmortalityintemperateandsubtropicalChinesecities,2003-2008.BullWorldHealthOrgan.2012,90
(4):279-288B. 42.YuH,FengL,ViboudCG,etal.Regionalvariationinmortalityimpactofthe2009A(H1N1)influenzapandemicinChina.InfluenzaOtherRespirViruses.2013,7
(6):1350-60. 43.NeuzilKM,ReedGW,MitchelEF,etal.Impactofinfluenzaonacutecardiopulmonaryhospitalizationsinpregnantwomen.AmJEpidemiol.1998,148(11):1094-102. 44.CoxS,PosnerSF,McPheetersM,etal.Influenzaandpregnantwomen:hospitalizationburden,UnitedStates,1998-2002.JWomensHealth(Larchmt).2006,15
(8):891-
3. 45.HartertTV,NeuzilKM,ShintaniAK,etal.Maternalmorbidityandperinatalesamongpregnantwomenwithrespiratoryhospitalizationsduringinfluenzaseason.AmJObstetGynecol.2003,189
(6):1705-12. 46.DoddsL,McNeilSA,FellDB,etal.Impactofinfluenzaexposureonratesofhospitaladmissionsandphysicianvisitsbecauseofrespiratoryillnessamongpregnantwomen.CMAJ.2007,176
(4):463-
8. 47.CallaghanWM,ChuSY,andJamiesonDJ.DeathsfromseasonalinfluenzaamongpregnantwomenintheUnitedStates,1998-2005.ObstetGynecol.2010,115
(5):919-23. 48.SistonAM,RasmussenSA,HoneinMA,etal.Pandemic2009influenzaA(H1N1)virusillnessamongpregnantwomenintheUnitedStates.JAMA.2010,303(15):1517-25. 49.AilesEC,NewsomeK,WilliamsJL,etal.CDCPregnancyFluLine:MonitoringSevereIllnessAmongPregnantWomenwithInfluenza.MaternChildHealthJ.2014,18
(7):1578-82. -68- 50.YuH,FengZ,UyekiTM,etal.Riskfactorsforsevereillnesswith2009pandemicinfluenzaA(H1N1)virusinfectioninChina.ClinInfectDis.2011,52
(4):457-65. 51.JamiesonDJ,HoneinMA,RasmussenSA,etal.H1N12009influenzavirusinfectionduringpregnancyintheUSA.Lancet.2009,374(9688):451-
8. 52.ZhangP,LiX,CaoB,etal.Clinicalfeaturesandriskfactorsforsevereandcriticalpregnantwomenwith2009pandemicH1N1influenzainfectioninChina.BMCInfectDis.2012,12:29. 53.LuteijnJM,BrownMJ,andDolkH.Influenzaandcongenitalanomalies:asystematicreviewandmeta-analysis.HumReprod.2014,29
(4):809-23. 54.SteinhoffMarkC,MacDonaldNoni,PfeiferDina,etal.Influenzaineinpregnancy:policyandresearchstrategies.TheLancet.2014,383(9929):1611-1613. 55.ParboosingR,BaoY,ShenL,etal.Gestationalinfluenzaandbipolardisorderinadultoffspring.JAMAPsychiatry.2013,70
(7):677-85. 56.WebsterRG,MontoAS,BracialeTJ,etal.,Textbookofinfluenza.2013:Wiley-Blackwell. 57.SauerbreiA,Schmidt-OttR,HoyerH,etal.SeroprevalenceofinfluenzaAandBinGermaninfantsandadolescents.MedMicrobiolImmunol.2009,198
(2):93-101. 58.MontoAS,KoopmanJS,andLonginiIMJr.Tecumsehstudyofillness.XIII.Influenzainfectionanddisease,1976-1981.AmJEpidemiol.1985,121
(6):811-22. 59.CowlingBJ,PereraRA,FangVJ,etal.IncidenceofinfluenzavirusinfectionsinchildreninHongKonginathreeyearrandomisedplacebo-controlledinestudy,2009-12.ClinInfectDis.2014. -69- 60.CowlingBJ,ChanKH,FangVJ,etal.ComparativeepidemiologyofpandemicandseasonalinfluenzaAinhouseholds.NEnglJMed.2010,362(23):2175-84. 61.KlickB,NishiuraH,NgS,etal.TransmissibilityofseasonalandpandemicinfluenzainacohortofhouseholdsinHongKongin2009.Epidemiology.2011,22
(6):793-
6. 62.PoehlingKA,EdwardsKM,WeinbergGA,etal.Theunderrecognizedburdenofinfluenzainyoungchildren.NEnglJMed.2006,355
(1):31-40. 63.GuoR,ZhengH,HuangL,etal.Epidemiologicandeconomicburdenofinfluenzaintheoutpatientsetting:aprospectivestudyinasubtropicalareaofChina.PLoSOne.2012,7
(7):e41403. 64.ChanPK,ChanMC,CheungJL,etal.InfluenzaBlineagecirculationandhospitalizationratesinasubtropicalcity,HongKong,2000-2010.ClinInfectDis.2013,56
(5):677-84. 65.ChiuSS,ChanKH,ChenH,etal.Virologicallyconfirmedpopulation-basedburdenofhospitalizationcausedbyinfluenzaAandBamongchildreninHongKong.ClinInfectDis.2009,49
(7):1016-21. 66.ChiuSS,LauYL,ChanKH,etal.Influenza-relatedhospitalizationsamongchildreninHongKong.NEnglJMed.2002,347(26):2097-103. 67.NelsonEA,IpM,TamJS,etal.Burdenofinfluenzainfectioninhospitalisedchildrenbelow6monthsofageandaboveinHongKongfrom2005to2011.ine.2014. 68.NeuzilKM,HohlbeinC,andZhuY.Illnessamongschoolchildrenduringinfluenzaseason:effectonschoolabsenteeism,parentalabsenteeismfromwork,andsecondaryillnessinfamilies.ArchPediatrAdolescMed.2002,156(10):986-91. 69.ChiuSS,ChanKH,SoLY,etal.Thepopulationbasedsocioeconomic -70- burdenofpediatricinfluenza-associatedhospitalizationinHongKong.ine.2012,30(10):1895-900.70.WangD,ZhangT,WuJ,etal.Socio-economicburdenofinfluenzaamongchildrenyoungerthan5yearsintheoutpatientsettinginSuzhou,China.PLoSOne.2013,8
(8):e69035.71.FengL,LiZ,ZhaoS,etal.Viraletiologiesofhospitalizedacutelowerrespiratoryinfectionpatientsinchina,2009-2013.PLoSOne.2014,9
(6):e99419.72.JuX,FangQ,ZhangJ,etal.Viraletiologyofinfluenza-likeillnessesinHuizhou,China,from2011to2013.ArchVirol.2014.73.LiH,WeiQ,TanA,etal.Epidemiologicalanalysisofrespiratoryviraletiologyforinfluenza-likeillnessduring2010inZhuhai,China.VirolJ.2013,10:143.74.WangX,ChengX,MaH,etal.InfluenzasurveillanceinShenzhen,thelargestmigratorymetropolitancityofChina,2006-2009.EpidemiolInfect.2011,139(10):1551-9.75.WangW,CavaillerP,RenP,etal.Molecularmonitoringofcausativevirusesinchildacuterespiratoryinfectioninendemo-epidemicsituationsinShanghai.JClinVirol.2010,49
(3):211-8.76.HeY,LinG,WangQ,etal.A3-yearprospectivestudyoftheepidemiologyofacuterespiratoryviralinfectionsinhospitalizedchildreninShenzhen,China.InfluenzaOtherRespirViruses.2014,8
(4):443-51.77.ChenZ,ZhuY,WangY,etal.AssociationofmeteorologicalfactorswithchildhoodviralacuterespiratoryinfectionsinsubtropicalChina:ananalysisover11years.ArchVirol.2014,159
(4):631-9.78.WuZ,LiY,GuJ,etal.DetectionofvirusesandatypicalbacteriaassociatedwithacuterespiratoryinfectionofchildreninHubei,China.Respirology.2014,19
(2):218-24. -71- 79.WeiM,YanZ,WangC,etal.Eight-hospitalbasedinfluenzalikeillnesssurveillancefromApril,2009toMarch,2011inChina.InfluenzaOtherRespirViruses.2013,7
(6):997-
8. 80.JiW,ZhangT,ZhangX,etal.Theepidemiologyofhospitalizedinfluenzainchildren,atwoyearpopulation-basedstudyinthePeople'sRepublicofChina.BMCHealthServRes.2010,10:82. 81.ZhangH,LiZ,ZhangG,etal.Respiratoryvirusesinhospitalizedchildrenwithacutelowerrespiratorytractinfectionsinharbin,China.JpnJInfectDis.2009,62
(6):458-60. 82.WuP,GoldsteinE,HoLM,etal.ExcessmortalityassociatedwithinfluenzaAandBvirusinHongKong,1998-2009.JInfectDis.2012,206(12):1862-71. 83.HardelidP,PebodyR,andAndrewsN.MortalitycausedbyinfluenzaandrespiratorysyncytialvirusbyagegroupinEnglandandWales1999-2010.InfluenzaOtherRespirViruses.2013,7
(1):35-45. 84.WangH,FuC,LiK,etal.InfluenzaassociatedmortalityinSouthernChina,2010-2012.ine.2014,32
(8):973-
8. 85.YangL,MaS,ChenP,etal.Influenzaassociatedmortalityinthesubtropicsandtropics:resultsfromthreeAsiancities.ine.2011,29(48):8909-14. 86.ChowA,MaS,LingAE,etal.Influenza-associateddeathsintropicalSingapore.EmergInfectDis.2006,12
(1):114-21. 87.NunesB,ViboudC,MachadoA,etal.ExcessmortalityassociatedwithinfluenzaepidemicsinPortugal,1980to2004.PLoSOne.2011,6
(6):e20661. 88.ThompsonWW,ShayDK,WeintraubE,etal.MortalityassociatedwithinfluenzaandrespiratorysyncytialvirusintheUnitedStates.JAMA.2003,289
(2):179-86. -72- 89.CentersforDiseaseControlPrevention.Estimatesofdeathsassociatedwithseasonalinfluenza---UnitedStates,1976-2007.MMWRMorbMortalWklyRep.2010,59(33):1057-62. 90.BarkerWHandMulloolyJP.ImpactofepidemictypeAinfluenzainadefinedadultpopulation.AmJEpidemiol.1980,112
(6):798-811. 91.BuretteP,BouuaertC,MelinP,etal.InfluenzaoutbreakinainatednursinghomepopulationinBelgium.ActaClinBelg.2009,64
(4):324-
8. 92.CamilloniB,NeriM,LepriE,etal.AninfluenzaBoutbreakduringthe2007/2008winteramongappropriatelyimmunizedelderlypeoplelivinginanursinghome.ine.2010,28(47):7536-41. 93.IorioAM,NeriM,LepriE,etal.AninfluenzaA/H3outbreakduringthe2004/2005winterinelderlyinatedpeoplelivinginanursinghome.ine.2006,24(44-46):6615-
9. 94.FersonMJ,anK,RobertsonPW,etal.ConcurrentsummerinfluenzaandpertussisoutbreaksinanursinghomeinSydney,Australia.InfectControlHospEpidemiol.2004,25(11):962-
6. 95.GaillatJ,iereG,Raffin-BruE,etal.Summerinfluenzaoutbreakinahomefortheelderly:applicationofpreventivemeasures.JHospInfect.2008,70
(3):272-
7. 96.CentersforDiseaseControlPrevention.Preventionandcontrolofseasonalinfluenzawithines.mendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices--UnitedStates,2013-2014.MMWRmRep.2013,62(RR-07):1-43. 97.CromerD,vanHoekAJ,JitM,etal.TheburdenofinfluenzainEnglandbyageandclinicalriskgroup:astatisticalanalysistoinforminepolicy.JInfect.2014,68
(4):363-71. 98.HongKW,CheongHJ,ChoiWS,etal.Clinicalcoursesandes -73- ofhospitalizedadultpatientswithseasonalinfluenzainKorea,2011-2012:Hospital-basedInfluenzaMorbidity&Mortality(HIMM)surveillance.JInfectChemother.2014,20
(1):9-14.99.TaiY,LeeTC,ChangHL,etal.EpidemiologyandesofhospitalizationofinfluenzainthecancerpopulationinTaiwan.JCancerResClinOncol.2009,135
(8):1061-6.100.KusterSP,ShahPS,ColemanBL,etal.Incidenceofinfluenzainhealthyadultsandhealthcareworkers:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2011,6(10):e26239.101.SalgadoCD,FarrBM,HallKK,etal.Influenzaintheacutehospitalsetting.LancetInfectDis.2002,2
(3):145-55.102.BalkhyHH,El-SaedA,andSallahM.EpidemiologyofH1N1(2009)influenzaamonghealthcareworkersinatertiarycarecenterinSaudiArabia:a6-monthsurveillancestudy.InfectControlHospEpidemiol.2010,31(10):1004-10.103.ChenMI,LeeVJ,BarrI,etal.Riskfactorsforpandemic(H1N1)2009virusseroconversionamonghospitalstaff,Singapore.EmergInfectDis.2010,16(10):1554-61.104.MacIntyreCR,WangQ,CauchemezS,etal.Aclusterrandomizedclinicalparingfit-testedandnon-fit-testedN95respiratorstomedicalmaskstopreventrespiratoryvirusinfectioninhealthcareworkers.InfluenzaOtherRespirViruses.2011,5
(3):170-9.105.ChanAL,ShieHJ,LeeYJ,etal.TheevaluationoffreeinfluenzainationinhealthcareworkersinamedicalcenterinTaiwan.PharmWorldSci.2008,30
(1):39-43.106.ChanSS.DoesinatingEDhealthcareworkersagainstinfluenzareducesicknessabsenteeism?
AmJEmergMed.2007,25
(7):808-11.107.KumarS,FanJ,Melzer-LangeM,etal.H1N1hemagglutinin-inhibition -74- seroprevalenceinEmergencyDepartmentHealthCareworkersafterthefirstwaveofthe2009influenzapandemic.PediatrEmergCare.2011,27
(9):804-7.108.ElderAG,O'DonnellB,McCrudenEA,etal.IncidenceandrecallofinfluenzainacohortofGlasgowhealthcareworkersduringthe1993-4epidemic:resultsofserumtestingandquestionnaire.BMJ.1996,313(7067):1241-2.109.SrinivasanAandPerlTM.Respiratoryprotectionagainstinfluenza.JAMA.2009,302(17):1903-4.110.ChenJ,LiYT,GuBK,etal.EstimationoftheDirectCostofTreatingPeopleAgedMoreThan60YearsInfectedbyInfluenzaVirusinShanghai.AsiaPacJPublicHealth.2012.111.ZhangT,ZhuQ,ZhangX,etal.Theclinicalcharacteristicsanddirectmedicalcostofinfluenzainhospitalizedchildren:afive-yearretrospectivestudyinSuzhou,China.PLoSOne.2012,7
(9):e44391.112.ZhouL,SituS,HuangT,etal.Directmedicalcostofinfluenza-relatedhospitalizationsamongsevereacuterespiratoryinfectionscasesinthreeprovincesinChina.PLoSOne.2013,8
(5):e63788.113.HannounC.Theevolvinghistoryofinfluenzavirusesandinfluenzaines.ExpertRevines.2013,12
(9):1085-94.114.FrancisT.Thedevelopmentofthe1943inationstudyoftheCommisiononInfluenza.AmJHyg.1945,42:1-11.115.CateTR,CouchRB,KaselJA,etal.ClinicaltrialsofmonovalentinfluenzaA/NewJersey/76virusinesinadults:reactogenicity,antibodyresponse,andantibodypersistence.JInfectDis.1977,136Suppl:S450-5.116.CateTR,CouchRB,ParkerD,etal.Reactogenicity,immunogenicity,andantibodypersistenceinadultsgiveninactivatedinfluenzavirus -75- ines-1978.RevInfectDis.1983,5
(4):737-47.117.QuinnanGV,SchooleyR,DolinR,etal.Serologicresponsesand systemicreactionsinadultsafterinationwithmonovalentA/USSR/77andtrivalentA/USSR/77,A/Texas/77,B/HongKong/72influenzaines.RevInfectDis.1983,5
(4):748-57.118.WrightPF,ThompsonJ,VaughnWK,etal.TrialsofinfluenzaA/NewJersey/76virusineinnormalchildren:anoverviewofage-relatedantigenicityandreactogenicity.JInfectDis.1977,136Suppl:S731-41.119.WrightPF,CherryJD,FoyHM,etal.AntigenicityandreactogenicityofinfluenzaA/USSR/77virusineinchildren--amulticenteredevaluationofdosageandsafety.RevInfectDis.1983,5
(4):758-64.120.KilbourneED,SmithC,BrettI,etal.Thetotalinfluenzainefailureof1947revisited:majorintrasubtypicantigenicchangecanexplainfailureofineinapost-WorldWarIIepidemic.ProcNatlAcadSciUSA.2002,99(16):10748-52.121.MeyerHMJr,HoppsHE,ParkmanPD,etal.Reviewofexistinginesforinfluenza.AmJClinPathol.1978,70(1Suppl):146-52.122.positionofinfluenzavirusinesforuseinthe2003influenzaseason.WklyEpidemiolRec.2002,77(41):344-8.123.positionofinfluenzavirusinesforuseinthe2002-2003season.WklyEpidemiolRec.2002,77
(8):62-6.124.ArnouR,IcardiG,DeDeckerM,etal.Intradermalinfluenzaineforolderadults:arandomizedcontrolledmulticenterphaseIIIstudy.ine.2009,27(52):7304-12.125.Leroux-RoelsI,VetsE,FreeseR,etal.Seasonalinfluenzainedeliveredbyintradermalmicroinjection:Arandomisedcontrolledsafetyandimmunogenicitytrialinadults.ine.2008,26(51):6614-9.126.VanDammeP,ArnouR,KafejaF,etal.Evaluationofnon-inferiorityof -76- intradermalversusadjuvantedseasonalinfluenzaineusingtwoserologicaltechniques:aparativestudy.BMCInfectDis.2010,10:134.127.MorelonE,PouteilNobleC,DaoudS,etal.Immunogenicityandsafetyofintradermalinfluenzainationinrenaltransplantpatientswhowerenon-responderstoconventionalinfluenzaination.ine.2010,28(42):6885-90.128.DiazGranadosCA,DunningAJ,JordanovE,etal.High-dosetrivalentinfluenzaparedtostandarddoseineinelderlyadults:safety,immunogenicityandrelativeefficacyduringthe2009-2010season.ine.2013,31
(6):861-6.129.RobertsonCA,GreenbergDP,andDeckerMD,SafetyandImmunogenicityComparisonof2011-2012High-DoseandStandardIntramuscularInfluenzainesinOlderAdults,2012.130.SanofiPasteurInc.Dataonfile(AnnualreleasestudyGRC50).131.EuropeanCommitteeforProprietaryMedicinalProducts,Guidelineondossierstructureandcontentforpandemicinfluenzainemarketingauthorisationapplication(CPMP/VEG/4717/03),2004.132.FoodandDrugAdministrationU.S.DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforBiologicsEvaluationandResearch,GuidanceforIndustry:ClinicalDataNeededtoSupporttheLicensureofPandemicInfluenzaines,2007.133.CoxRJ,BrokstadKA,ZuckermanMA,etal.Anearlyhumoralimmuneresponseinperipheralbloodfollowingparenteralinactivatedinfluenzaination.ine.1994,12(11):993-9.134.BrokstadKA,CoxRJ,OlofssonJ,etal.Parenteralinfluenzainationinducesarapidsystemicandlocalimmuneresponse.JInfectDis.1995,171
(1):198-203. -77- 135.JamesonJ,CruzJ,andEnnisFA.HumancytotoxicT-lymphocyterepertoiretoinfluenzaAviruses.JVirol.1998,72(11):8682-
9. 136.NicholK.L.Heterogeneityofinfluenzacasedefinitionsandimplicationsforinterpretingparingstudyresults.ine.2006,24(44-46):6726-
8. 137.FerdinandsJMandShayDK.Magnitudeofpotentialbiasesinasimulatedcase-controlstudyoftheeffectivenessofinfluenzaination.ClinInfectDis.2012,54
(1):25-32. 138.赵艳伟,冯子健.国产与进口流行性感冒病毒裂解疫苗安全性和免疫原性的Meta分析.中国疫苗和免疫.2009,15
(1):19-26. 139.任江萍,沈金花,陈文花,等.国产流行性感冒病毒疫苗免疫原性研究的meta分析.细胞与分子免疫学杂志.2013,29
(9):981-985. 140.OsterholmMT,KelleyNS,SommerA,etal.Efficacyandeffectivenessofinfluenzaines:asystematicreviewandmeta-analysis.LancetInfectDis.2012,12
(1):36-44. 141.JeffersonT,DiPietrantonjC,RivettiA,etal.inesforpreventinginfluenzainhealthyadults.CochraneDatabaseSystRev.2014,3:CD001269. 142.星
一,刘民.流感灭活疫苗在中国应用效果的Meta分析.中华流行病学杂志.2009,30
(4):368-370. 143.徐天强,李燕婷,吴寰宇,等.流感疫苗安全性和免疫效果观察.上海预防医学杂志.2000,
(9):432-434. 144.SteinhoffMC,OmerSB,RoyE,etal.Influenzaimmunizationinpregnancy--antibodyresponsesinmothersandinfants.NEnglJMed.2010,362(17):1644-
6. 145.ZamanK,RoyE,ArifeenSE,etal.Effectivenessofmaternalinfluenzaimmunizationinmothersandinfants.NEnglJMed.2008,359(15):1555-64. -78- 146.MadhiSA,CutlandCL,KuwandaL,etal.Influenzainationofpregnantwomenandprotectionoftheirinfants.NEnglJMed.2014,371(10):918-31. 147.EickAA,UyekiTM,KlimovA,etal.Maternalinfluenzainationandeffectoninfluenzavirusinfectioninyounginfants.ArchPediatrAdolescMed.2011,165
(2):104-11. 148.BlackSB,ShinefieldHR,FranceEK,etal.Effectivenessofinfluenzaineduringpregnancyinpreventinghospitalizationsandoutpatientvisitsforrespiratoryillnessinpregnantwomenandtheirinfants.AmJPerinatol.2004,21
(6):333-
9. 149.FranceEK,Smith-RayR,McClureD,etal.Impactofmaternalinfluenzainationduringpregnancyontheincidenceofacuterespiratoryillnessvisitsamonginfants.ArchPediatrAdolescMed.2006,160(12):1277-83. 150.NeuzilKM,JacksonLA,NelsonJ,etal.Immunogenicityandreactogenicityof1versus2dosesoftrivalentinactivatedinfluenzaineinine-naive5-8-year-oldchildren.JInfectDis.2006,194
(8):1032-
9. 151.VesikariT,KnufM,WutzlerP,etal.Oil-in-wateremulsionadjuvantwithinfluenzaineinyoungchildren.NEnglJMed.2011,365(15):1406-16. 152.CloverRD,CrawfordS,GlezenWP,etal.ComparisonofheterotypicprotectionagainstinfluenzaA/Taiwan/86(H1N1)byattenuatedandinactivatedinestoA/Chile/83-likeviruses.JInfectDis.1991,163
(2):300-
4. 153.NeuzilKM,DupontWD,WrightPF,etal.Efficacyofinactivatedandcold-adaptedinesagainstinfluenzaAinfection,1985to1990:thepediatricexperience.PediatrInfectDisJ.2001,20
(8):733-40. -79- 154.HobermanA,GreenbergDP,ParadiseJL,etal.Effectivenessofinactivatedinfluenzaineinpreventingacuteotitismediainyoungchildren:arandomizedcontrolledtrial.JAMA.2003,290(12):1608-16. 155.FuC,HeQ,LiZ,etal.Seasonalinfluenzaineeffectivenessamongchildren,2010-2012.InfluenzaOtherRespirViruses.2013,7
(6):1168-74. 156.YangZ,DongZ,andFuC.Seasonalinfluenzaineeffectivenessamongchildrenaged6to59monthsinsouthernChina.PLoSOne.2012,7
(1):e30424. 157.ZangwillKMandBelsheRB.Safetyandefficacyoftrivalentinactivatedinfluenzaineinyoungchildren:asummaryfortheneweraofroutineination.PediatrInfectDisJ.2004,23
(3):189-97. 158.GroothuisJR,LehrMV,andLevinMJ.Safetyandimmunogenicityofapurifiedhaemagglutininantigeninveryyounghigh-riskchildren.ine.1994,12
(2):139-41. 159.ParkCL,FrankAL,SullivanM,etal.Influenzainationofchildrenduringacuteasthmaexacerbationandconcurrentprednisonetherapy.Pediatrics.1996,98(2Pt1):196-200. 160.王君,戴富强,刘敏.流行性感冒疫苗在小学生中临床效果及经济效益评估.中华流行病学杂志.2001,22
(6):447. 161.PannarajPS,WangHL,RivasH,etal.School-locatedinfluenzainationdecreaseslaboratory-confirmedinfluenzaandimprovesschoolattendance.ClinInfectDis.2014,59
(3):325-32. 162.KingJCJr,StoddardJJ,GaglaniMJ,etal.Effectivenessofschool-basedinfluenzaination.NEnglJMed.2006,355(24):2523-32. 163.KjosSA,IrvingSA,MeeceJK,etal.Elementaryschool-basedinfluenzaination:evaluatingimpactonrespiratoryillness -80- absenteeismandlaboratory-confirmedinfluenza.PLoSOne.2013,8
(8):e72243.164.ReberAJ,ChirkovaT,KimJH,etal.ImmunosenescenceandChallengesofinationagainstInfluenzaintheAgingPopulation.AgingDis.2012,3
(1):68-90.165.GoodwinK,ViboudC,andSimonsenL.Antibodyresponsetoinfluenzainationintheelderly:aquantitativereview.ine.2006,24
(8):1159-69.166.GovaertTM,ThijsCT,MasurelN,etal.Theefficacyofinfluenzainationinelderlyindividuals.Arandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial.JAMA.1994,272(21):1661-5.167.MontoAS,HornbuckleK,andOhmitSE.Influenzaineeffectivenessamongelderlynursinghomeresidents:acohortstudy.AmJEpidemiol.2001,154
(2):155-60.168.OhmitSE,ArdenNH,andMontoAS.EffectivenessofinactivatedinfluenzaineamongnursinghomeresidentsduringaninfluenzatypeA(H3N2)epidemic.JAmGeriatrSoc.1999,47
(2):165-71.169.LibowLS,NeufeldRR,OlsonE,etal.SequentialoutbreakofinfluenzaAandBinanursinghome:efficacyofineandamantadine.JAmGeriatrSoc.1996,44(10):1153-7.170.ColesFB,BalzanoGJ,andMorseDL.AnoutbreakofinfluenzaA(H3N2)inawellimmunizednursinghomepopulation.JAmGeriatrSoc.1992,40
(6):589-92.171.GrossPA,HermogenesAW,SacksHS,etal.Theefficacyofinfluenzaineinelderlypersons.Ameta-analysisandreviewoftheliterature.AnnInternMed.1995,123
(7):518-27.172.NicholKL,NordinJD,NelsonDB,etal.Effectivenessofinfluenzaineinmunity-dwellingelderly.NEnglJMed.2007,357(14): -81- 1373-81.173.FineAD,BridgesCB,DeGuzmanAM,etal.InfluenzaAamong patientswithhumanimmunodeficiencyvirus:anoutbreakofinfectionataresidentialfacilityinNewYorkCity.ClinInfectDis.2001,32(12):1784-91.174.KroonFP,vanDisselJT,deJongJC,etal.AntibodyresponseafterinfluenzainationinHIV-infectedindividuals:aconsecutive3-yearstudy.ine.2000,18(26):3040-9.175.StapransSI,HamiltonBL,FollansbeeSE,etal.ActivationofvirusreplicationafterinationofHIV-1-infectedindividuals.JExpMed.1995,182
(6):1727-37.176.deLavalladeH,GarlandP,SekineT,etal.RepeatedinationisrequiredtooptimizeseroprotectionagainstH1N1inthepromisedhost.Haematologica.2011,96
(2):307-14.177.MeierS,BelM,L'HuillierA,etal.AntibodyresponsestonaturalinfluenzaA/H1N1/09diseaseorfollowingimmunizationwithadjuvantedines,inpetentandpromisedchildren.ine.2011,29(19):3548-57.178.PalmaP,RomitiML,BernardiS,etal.SafetyandimmunogenicityofamonovalentMF59(R)-adjuvantedA/H1N1ineinHIV-infectedchildrenandyoungadults.Biologicals.2012,40
(2):134-9.179.MichielsB,GovaertsF,RemmenR,etal.Asystematicreviewoftheevidenceontheeffectivenessandrisksofinactivatedinfluenzainesindifferenttargetgroups.ine.2011,29(49):9159-70.180.UdellJA,ZawiR,BhattDL,etal.Associationbetweeninfluenzainationandcardiovascularesinhigh-riskpatients:ameta-analysis.JAMA.2013,310(16):1711-20.181.AnemaA,MillsE,MontanerJ,etal.Efficacyofinfluenzainationin -82- HIV-positivepatients:asystematicreviewandmeta-analysis.HIVMed.2008,9
(1):57-61.182.AtashiliJ,KalilaniL,andAdimoraAA.EfficacyandclinicaleffectivenessofinfluenzainesinHIV-infectedindividuals:ameta-analysis.BMCInfectDis.2006,6:138.183.CatesCJandRoweBH.inesforpreventinginfluenzainpeoplewithasthma.CochraneDatabaseSystRev.2013,2:CD000364.184.GoossenGM,KremerLC,andvandeWeteringMD.Influenzainationinchildrenbeingtreatedwithchemotherapyforcancer.CochraneDatabaseSystRev.2013,8:CD006484.185.KellerT,WeedaVB,vanDongenCJ,etal.Influenzainesforpreventingcoronaryheartdisease.CochraneDatabaseSystRev.2008,
(3):CD005050.186.PoolePJ,ChackoE,Wood-BakerRW,etal.Influenzaineforpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.CochraneDatabaseSystRev.2006,
(1):CD002733.187.Eliakim-RazN,VinogradI,ZalmanoviciTrestioreanuA,etal.Influenzainesinimmunosuppressedadultswithcancer.CochraneDatabaseSystRev.2013,10:CD008983.188.Mastalerz-MigasA,GwiazdaE,andBrydakLB.Effectivenessofinfluenzaineinpatientsonhemodialysis--areview.MedSciMonit.2013,19:1013-8.189.DharmarajPandSmythRL.inesforpreventinginfluenzainpeoplewithcysticfibrosis.CochraneDatabaseSystRev.2014,3:CD001753.190.CheukDK,ChiangAK,LeeTL,etal.inesforprophylaxisofviralinfectionsinpatientswithhematologicalmalignancies.CochraneDatabaseSystRev.2011,
(3):CD006505.191.HowellsCHandTylerLE.Prophylacticuseofinfluenzainein -83- patientswithchronicbronchitis.Apilottrial.Lancet.1961,2(7218):1428-32.192.WongsurakiatP,raKN,WasiC,etal.AcuterespiratoryillnessinpatientswithCOPDandtheeffectivenessofinfluenzaination:arandomizedcontrolledstudy.Chest.2004,125
(6):2011-20.193.黄远东,赵晓平,万涛,等.慢性阻塞性肺病人群流感疫苗接种的效果观察.海南医学.2011,22
(4):29-31.194.王学英.西宁地区慢性阻塞性肺病患者稳定期接种2种疫苗的效果观察.青海医药杂志.2010,40
(7):75-6.195.章琴莺.流感疫苗和肺炎球菌疫苗预防COPD急性发作疗效观察.浙江中西医结合杂志.2014,
(7):597-8,9.196.高忠翠,李江涛,展胜.卡舒宁联合流感疫苗对老年性慢性支气管炎合并急性感染的防治效果.中国生物制品学杂志.2011,24(10):1214-6.197.WorldHealthOrganization（WHO).Gradingofscientificevidence(asthma).2012;Availablefrom:inationinchildrenwithasthma:randomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial.AmJRespirCritCareMed.2004,169
(4):488-93.199.SongJY,CheongHJ,HaSH,etal.Clinicalimpactofinfluenzaimmunizationinpatientswithlivercirrhosis.JClinVirol.2007,39
(3):159-63.200.WorldHealthOrganization(WHO).Gradingofscientificevidence(HIVpositiveindividuals).2012;Availablefrom:http://www.who.int/immunization/position_papers/influenza_grad_efficacy_HIV.pdf?
ua=
1. -84- 201.MadhiSA,MaskewM,KoenA,etal.TrivalentinactivatedinfluenzaineinAfricanadultsinfectedwithhumanimmunodeficientvirus:doubleblind,randomizedclinicaltrialofefficacy,immunogenicity,andsafety.ClinInfectDis.2011,52
(1):128-37. 202.TaskerSA,TreanorJJ,PaxtonWB,etal.EfficacyofinfluenzainationinHIV-infectedpersons.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.AnnInternMed.1999,131
(6):430-
3. 203.NgANandLaiCK.Effectivenessofseasonalinfluenzainationinhealthcareworkers:asystematicreview.JHospInfect.2011,79
(4):279-86. 204.WildeJA,McMillanJA,SerwintJ,etal.Effectivenessofinfluenzaineinhealthcareprofessionals:arandomizedtrial.JAMA.1999,281(10):908-13. 205.SaxenHandVirtanenM.Randomized,placebo-controlleddoubleblindstudyontheefficacyofinfluenzaimmunizationonabsenteeismofhealthcareworkers.PediatrInfectDisJ.1999,18
(9):779-83. 206.WeingartenS,RiedingerM,BoltonLB,etal.Barrierstoinfluenzaineeptance.Asurveyofphysiciansandnurses.AmJInfectControl.1989,17
(4):202-
7. 207.KheokSW,ChongCY,McCarthyG,etal.Theefficacyofinfluenzainationinhealthcareworkersinatropicalsetting:aprospectiveinvestigatorblindedobservationalstudy.AnnAcadMedSingapore.2008,37
(6):465-
9. 208.吴承菊,郑修霞,孙菲,等.医务人员接种流感疫苗的效果分析.中国实用护理杂志.2008,24(17):57-59. 209.刘民,刘改芬,赵伟,等.医务人员接种流感疫苗的效果及效益研究.中国全科医学.2006,9
(9):708-711. 210.CarmanWF,ElderAG,WallaceLA,etal.Effectsofinfluenza -85- inationofhealth-careworkersonmortalityofelderlypeopleinlong-termcare:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.2000,355(9198):93-7.211.HaywardACandWatsonJ.Effectivenessofinfluenzainationofstaffonmorbidity,andmortalityofresidentsoflongtermcarefacilitiesfortheelderly.ine.2011,29(13):2357-8.212.LemaitreM,MeretT,Rothan-TondeurM,etal.Effectofinfluenzainationofnursinghomestaffonmortalityofresidents:acluster-randomizedtrial.JAmGeriatrSoc.2009,57
(9):1580-6.213.PotterJ,StottDJ,RobertsMA,etal.Influenzainationofhealthcareworkersinlong-term-carehospitalsreducesthemortalityofelderlypatients.JInfectDis.1997,175
(1):1-6.214.OshitaniH,SaitoR,SekiN,etal.Influenzainationlevelsandinfluenza-likeillnessinlong-term-carefacilitiesforelderlypeopleinNiigata,Japan,duringaninfluenzaA(H3N2)epidemic.InfectControlHospEpidemiol.2000,21(11):728-30.215.ShugarmanLR,HalesC,SetodjiCM,etal.Theinfluenceofstaffandresidentimmunizationratesoninfluenza-likeillnessoutbreaksinnursinghomes.JAmMedDirAssoc.2006,7
(9):562-7.216.StevensonCG,McArthurMA,NausM,etal.PreventionofinfluenzaandalpneumoniainCanadianlong-termcarefacilities:howarewedoing?
CMAJ.2001,164(10):1413-9.217.ThomasRE,JeffersonT,andLassersonTJ.Influenzainationforhealthcareworkerswhoworkwiththeelderly.CochraneDatabaseSystRev.2010,
(2):CD005187.218.vandenDoolC,BontenMJ,HakE,etal.Theeffectsofinfluenzainationofhealthcareworkersinnursinghomes:insightsfromamathematicalmodel.PLoSMed.2008,5(10):e200. -86- 219.vandenDoolC,BontenMJ,HakE,etal.Modelingtheeffectsofinfluenzainationofhealthcareworkersinhospitaldepartments.ine.2009,27(44):6261-
7. 220.FioreAE,UyekiTM,BroderK,etal.Preventionandcontrolofinfluenzawithines:mendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP),2010.MMWRmRep.2010,59(RR-8):1-62. 221.武文娣,刘大卫,吴冰冰,等.全国2007～2008年疑似预防接种异常反应监测分析.中国疫苗和免疫.2009,15
(6):481-490. 222.武文娣,刘大卫,李克莉,等.全国2009年疑似预防接种异常反应监测分析.中国疫苗和免疫.2011,17
(2):99-108. 223.刘大卫,郭飚,曹玲生,等.全国2005～2006年疑似预防接种异常反应监测分析.中国计划免疫.2007,13
(6):505-513. 224.武文娣,刘大卫,李克莉,等.中国2012年疑似预防接种异常反应监测数据分析.中国疫苗和免疫.2014,20
(1):1-12. 225.武文娣,刘大卫,李克莉,etal.中国2010年疑似预防接种异常反应监测数据分析.中国疫苗和免疫.2012,18
(5):385-397. 226.武文娣,李克莉,郑景山,等.中国2011年疑似预防接种异常反应监测数据分析.中国疫苗和免疫.2013,19
(2):97-109. 227.陈胤忠,吴巨飞,王标,等.国产流行性感冒病毒裂解疫苗的安全性和免疫原性研究.中华疾病控制杂志.2010,14
(7):683-685. 228.黄清霄,郭强,周宏超.国产流感病毒裂解疫苗的免疫原性及安全性效果评价.中华疾病控制杂志.2010,14
(4):324-326. 229.李艳萍,李荣成,陈江婷,等.流行性感冒裂解疫苗安尔来福TM的安全性和免疫原性研究.中国计划免疫.2005,11
(5):343-347. 230.梁雁,张海燕,鲁云兰,等.流感疫苗安全性的调查.药物不良反应杂志.2005,7
(2):95-97. 231.刘志华,常婕,张希军,等.流行性感冒裂解疫苗临床安全性调查. -87- 社区医学杂志.2010,8
(7):18.232.吴俊东,方捍华,谭文文,等.流行性感冒亚单位疫苗(类病毒体) 临床安全性和免疫原性研究.中国计划免疫.2006,12
(5):411-414.233.张艳,吴徐锋,田文莉,等.国产流感病毒亚单位疫苗的安全性及免疫原性.中国生物制品学杂志.2012,25
(8):1013-1016.234.张之伦,郭晓华,孔梅,等.流行性感冒疫苗的安全性和免疫原性观察.中国计划免疫.2001,7
(2):79-81.235.朱昌林,方捍华,朱凤才,等.流行性感冒病毒裂解疫苗的安全性和免疫原性研究.中华实验和临床病毒学杂志.2004,18
(3):207-209.236.李荣成,李艳萍,方捍华,等.国产流行性感冒病毒裂解疫苗的安全性和免疫原性研究.广西预防医学.2005,11
(5):298-301.237.潘红星,张艺飓,徐爱玲,等.两种流行性感冒病毒裂解疫苗安全性与免疫原性研究.江苏预防医学.2009,20
(4):14-17.238.郭爱华.流感疫苗预防效果及安全性临床观察.当代医学.2013,19(33):162-163.239.边国林,林永兴,黄美林,等.国产流感裂解疫苗接种人体后安全性和免疫原性评价.中国卫生检验杂志.2012,22
(8):1961-1963.240.敖睿,方刚,马千里,等.国产成人流感裂解疫苗的安全性观察.中国生物制品学杂志.2014,27
(6):825-828.241.姜法春,吕思禄,贾晓蓉,等.季节性灭活流行性感冒病毒裂解疫苗安全性和免疫原性及与甲型H1N1流行性感冒病毒的交叉免疫反应研究.中国疫苗和免疫.2011,17
(2):143-146.242.HambidgeSJ,GlanzJM,FranceEK,etal.Safetyoftrivalentinactivatedinfluenzaineinchildren6to23monthsold.JAMA.2006,296(16):1990-7.243.GlanzJM,erSR,HambidgeSJ,etal.Safetyoftrivalent -88- inactivatedinfluenzaineinchildrenaged24to59monthsintheinesafetydatalink.ArchPediatrAdolescMed.2011,165
(8):749-55.244.HeinonenOP,ShapiroS,MonsonRR,etal.Immunizationduringpregnancyagainstpoliomyelitisandinfluenzainrelationtochildhoodmalignancy.IntJEpidemiol.1973,2
(3):229-35.245.MunozFM,GreisingerAJ,WehmanenOA,etal.Safetyofinfluenzainationduringpregnancy.AmJObstetGynecol.2005,192
(4):1098-106.246.IrvingSA,KiekeBA,DonahueJG,etal.Trivalentinactivatedinfluenzaineandspontaneousabortion.ObstetGynecol.2013,121
(1):159-65.247.HabergSE,TrogstadL,GunnesN,etal.Riskoffetaldeathafterpandemicinfluenzavirusinfectionorination.NEnglJMed.2013,368
(4):333-40.248.PoolVandIskanderJ.Safetyofinfluenzainationduringpregnancy.AmJObstetGynecol.2006,194
(4):1200;authorreply1201.249.MakTK,MangtaniP,LeeseJ,etal.Influenzainationinpregnancy:currentevidenceandselectednationalpolicies.LancetInfectDis.2008,8
(1):44-52.250.MoroPL,TepperNK,GrohskopfLA,etal.SafetyofseasonalinfluenzaandinfluenzaA(H1N1)2009monovalentinesinpregnancy.ExpertRevines.2012,11
(8):911-21.251.MunozFM.Safetyofinfluenzainesinpregnantwomen.AmJObstetGynecol.2012,207(3Suppl):S33-7.252.MaF,ZhangL,JiangR,etal.ProspectivecohortstudyofthesafetyofaninfluenzaA(H1N1)ineinpregnantChinesewomen.ClinineImmunol.2014,21
(9):1282-7.253.Thesafetyofinactivatedinfluenzaineinadultsandchildrenwith -89- asthma.NEnglJMed.2001,345(21):1529-36.254.BerryBB,EhlertDA,BattiolaRJ,etal.Influenzainationissafe andimmunogenicwhenadministeredtohospitalizedpatients.ine.2001,19(25-26):3493-8.255.杨媛,黄建鸥.干休所75岁以上老年人接种流感疫苗效果观察.中华保健医学杂志.2011,13
(1):58-59.256.茅蓉,陈莺.流感疫苗对老年慢性阻塞性肺疾病患者干预效果观察.中国预防医学杂志.2012,13
(7):524-526.257.ScharpeJ,EvenepoelP,MaesB,etal.Influenzainationisefficaciousandsafeinrenaltransplantrecipients.AmJTransplant.2008,8
(2):332-7.258.EdvardssonVO,FlynnJT,DeforestA,etal.Effectiveimmunizationagainstinfluenzainpediatricrenaltransplantrecipients.ClinTransplant.1996,10(6Pt1):556-60.259.FraundS,WagnerD,PethigK,etal.Influenzainationinhearttransplantrecipients.JHeartLungTransplant.1999,18
(3):220-5.260.LawalA,BaslerC,BranchA,etal.Influenzainationiniclivertransplantrecipients:absenceofpostadministrationALTelevation.AmJTransplant.2004,4(11):1805-9.261.WoodRA,BergerM,DreskinSC,etal.Analgorithmfortreatmentofpatientswithhypersensitivityreactionsafterines.Pediatrics.2008,122
(3):e771-7.262.RuggebergJU,GoldMS,BayasJM,etal.Anaphylaxis:casedefinitionandguidelinesfordatacollection,analysis,andpresentationofimmunizationsafetydata.ine.2007,25(31):5675-84.263.VellozziC,BurwenDR,DobardzicA,etal.Safetyoftrivalentinactivatedinfluenzainesinadults:backgroundforpandemicinfluenzainesafetymonitoring.ine.2009,27(15):2114-20. -90- 264.IzurietaHS,HaberP,WiseRP,etal.Adverseeventsreportedfollowinglive,cold-adapted,intranasalinfluenzaine.JAMA.2005,294(21):2720-
5. 265.CentreofHealthProtectionofHongKong.ScientificCommitteeoninePreventableDiseases.mendationsonSeasonalInfluenzainationforthe2014/15Season.2014. 266.ImmunizationNationalAdvisoryCommitteeon.AnAdvisoryCommitteeStatement(ACS).NationalAdvisoryCommitteeonImmunization(NACI).Supplementarystatementoninfluenzaination:continueduseofFluviralinfluenzaineinthe2000-2001season.CanCommunDisRep.2001,27:1-
3. 267.BoulianneN,DeSerresG,DuvalB,etal.Clinicalmanifestationsandincidenceofoculo-respiratorysyndromefollowinginfluenzaination--Quebec,2000.CanCommunDisRep.2001,27(10):85-90. 268.Oculo-respiratorysyndromefollowinginfluenzaination:reviewofpost-marketingsurveillancethroughfourinfluenzaseasonsinCanada.CanCommunDisRep.2005,31(21):217-25. 269.ScheifeleDW,DuvalB,RussellML,etal.Ocularandrespiratorysymptomsattributabletoinactivatedsplitinfluenzaine:evidencefromacontrolledtrialinvolvingadults.ClinInfectDis.2003,36
(7):850-
7. 270.RopperAH.TheGuillain-Barresyndrome.NEnglJMed.1992,326(17):1130-
6. 271.HaberP,DeStefanoF,AnguloFJ,etal.Guillain-Barresyndromefollowinginfluenzaination.JAMA.2004,292(20):2478-81. 272.LaskyT,ianoGJ,MagderL,etal.TheGuillain-Barresyndromeandthe1992-1993and1993-1994influenzaines.NEnglJMed.1998,339(25):1797-802. -91- 273.HurwitzES,SchonbergerLB,NelsonDB,etal.Guillain-Barresyndromeandthe1978-1979influenzaine.NEnglJMed.1981,304(26):1557-61. 274.KaplanJE,KatonaP,HurwitzES,etal.Guillain-BarresyndromeintheUnitedStates,1979-1980and1980-1981.Lackofanassociationwithinfluenzaination.JAMA.1982,248
(6):698-700. 275.ChenR,KentJ,RhodesP,al.e.InvestigationsofapossibleassociationbetweeninfluenzainationandGuillain-BarrésyndromeintheUnitedStates,1990–1991[Abstract040].PostMarketingSurveillance1992;6:5–
6. 276.JuurlinkDN,StukelTA,KwongJ,etal.Guillain-Barresyndromeafterinfluenzainationinadults:apopulation-basedstudy.ArchInternMed.2006,166(20):2217-21. 277.HughesRA,CharltonJ,LatinovicR,etal.NoassociationbetweenimmunizationandGuillain-BarresyndromeintheUnitedKingdom,1992to2000.ArchInternMed.2006,166(12):1301-
4. 278.StoweJ,AndrewsN,WiseL,etal.InvestigationofthetemporalassociationofGuillain-BarresyndromewithinfluenzaineandinfluenzalikeillnessusingtheUnitedKingdomGeneralPracticeResearchDatabase.AmJEpidemiol.2009,169
(3):382-
8. 279.TamCC,O'BrienSJ,PetersenI,etal.Guillain-Barresyndromeandprecedinginfectionwithcampylobacter,influenzaandEpstein-Barrvirusinthegeneralpracticeresearchdatabase.PLoSOne.2007,2
(4):e344. 280.LiangX,LiL,LiuD,etal.SafetyofinfluenzaA(H1N1)ineinpostmarketingsurveillanceinChina.NEnglJMed.2011,364
(7):638-47. 281.CentersforDiseaseControlPrevention.Summaryofthejointstatementonthimerosalinines.AmericanAcademyofFamilyPhysicians, -92- AmericanAcademyofPediatrics,AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,PublicHealthService.MMWRMorbMortalWklyRep.2000,49(27):622,631.282.McCormickM,BayerR,BergA,etal.ReportoftheInstituteofMedicine.Immunizationsafetyreview:inesandautism.Washington,DC:InstituteofMedicine;2004.283.PichicheroME,GentileA,GiglioN,etal.Mercurylevelsinnewbornsandinfantsafterreceiptofthimerosal-containingines.Pediatrics.2008,121
(2):e208-14.284.VerstraetenT,DavisRL,DeStefanoF,etal.Safetyofthimerosal-containingines:atwo-phasedstudyputerizedhealthanizationdatabases.Pediatrics.2003,112
(5):1039-48.285.TozziAE,hiP,TarantinoV,etal.Neuropsychologicalperformance10yearsafterimmunizationininfancywiththimerosal-containingines.Pediatrics.2009,123
(2):475-82.286.SchechterRandGretherJK.ContinuingincreasesinautismreportedtoCalifornia'sdevelopmentalservicessystem:mercuryinretrograde.ArchGenPsychiatry.2008,65
(1):19-24.287.PichicheroME,CernichiariE,LopreiatoJ,etal.Mercuryconcentrationsandmetabolismininfantsreceivinginescontainingthiomersal:adescriptivestudy.Lancet.2002,360(9347):1737-41.288.ThompsonWW,PriceC,GoodsonB,etal.Earlythimerosalexposureandneuropsychologicalesat7to10years.NEnglJMed.2007,357(13):1281-92.289.StrattonK,GableA,McCormickMC,etal.ReportoftheInstituteofMedicine.Immunizationsafetyreview:thimerosalcontaininginesandneurodevelopmentaldisorders.Washington,DC: -93- NationalAcademyPress;2001.290.CroenLA,MateviaM,YoshidaCK,etal.MaternalRhDstatus,anti-D immuneglobulinexposureduringpregnancy,andriskofautismspectrumdisorders.AmJObstetGynecol.2008,199
(3):234e1-6.291.NationalCenterforImmunizationRespiratoryDiseases.Generalmendationsonimmunization---mendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP).MMWRmRep.2011,60
(2):1-64.292.PeasahSK,Azziz-BaumgartnerE,BreeseJ,etal.Influenzacostandcost-effectivenessstudiesglobally--areview.ine.2013,31(46):5339-48.293.SchoolingCM,WongLC,ChauJ,etal.Cost-effectivenessofinfluenzainationforelderlypeoplelivinginmunity.HongKongMedJ.2009,15Suppl6:44-7.294.YouJH,WongWC,IpM,etal.Cost-effectivenessanalysisofinfluenzaandalinationforHongKongelderlyinlong-termcarefacilities.JEpidemiolCommunityHealth.2009,63(11):906-11.295.WangST,LeeLT,ChenLS,etal.Economicevaluationofinationagainstinfluenzaintheelderly:anexperiencefromapopulation-basedinfluenzainationprograminTaiwan.ine.2005,23(16):1973-80.296.LinHH,HsuKL,KoWW,etal.Cost-effectivenessofinfluenzaimmunizationinadultcancerpatientsinTaiwan.ClinMicrobiolInfect.2010,16
(6):663-70. 中国疾病预防控制中心办公室 2014年10月27日印发校对人:杨娟 -94-