刘建翔Email：jxliu@
一、疾病的诊断试验和筛检试验 试验的种类 病史询问常规体格检查B超、内窥镜与X线等物理学检查血清学、生物化学等实验室检验基因分析等高级分子生物学技术 筛检的概念 1951年美国慢性病委员会提出筛检(screening)的定义： “通过快速的检验、检查或其它措施，将可能有病但表面上健康的人，同可能无病的人区别开来。
筛检试验不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检试验阳性者或可疑阳性者，必须进一步进行确诊试验，确诊后进行治疗。
” 筛检试验与诊断试验的区别 筛检试验 诊断试验 观察对象目的要求费用处理 健康人或无症状的病人有症状病人 把病人及可疑病人与无病对症状病人进行鉴别诊断 者区分开来 以确诊 快速、简便，有高灵敏度，科学性和准确性，特异度最好能发现所有病人。
高，能排除所有非病人。
简单、廉价 多运用实验室、医疗器械等手段，一般花费较贵。
筛检(+)→诊断(+)→治疗诊断(+)→治疗 筛检的应用 疾病的早期发现、早期诊断和治疗属二级预防内容，如结核、糖尿病 检出高危人群属一级预防，如筛检疾病易感基因 传染病和医学相关事件的预防和控制如静脉吸毒人群HIV感染的筛检 三级预防和疾病自然史关系图
8 应用筛检的两个基本概念 Leadtime（领先时间）DPCP（thedetectablepre- clinicalphase,临床前可检出期） 领先时间 结局 疾病发筛检症状出诊断 生 现 早期诊断赢得的领先时间 （RHFlectcher,1987) 疾病自然史 在疾病未出现症状但已经可以检测出来的阶段，应用筛检 无症状 有症状 Detectable BAPre-clinical
C Phase(DPCP) B:疾病的生物学发生A:疾病无症状，但可被筛检试验查出C:症状开始(根据临床表现可做出诊断) D:疾病结局 D：疾病结局 应用筛检的原则 当前重大的公共卫生问题 对筛检的疾病应有进一步确诊的方法、有效的治疗和足够的领先时间（leadtime） 对疾病的自然史有足够的了解，有可供识别的检查与测量的标志(DPCP) 应用筛检的原则 筛检试验的方法应简便易行，群众易于接受 对可疑的病例提供诊断与治疗的方便应考虑整个筛检、诊断、治疗的成本 与收益问题有连续而完整的筛检计划 分类 按筛检对象整群筛检(massscreening)选择性筛检(selectivescreening) 按筛检手段单项筛检(singlescreening)多项筛检(multiplescreening)
二、筛检试验的评价 15 评价的主要内容 准确性uracy 真实性validity 可靠性 reliability 效益 预测值成本效果 成本效益成本效用 16 评价的基本步骤确定金标准确定研究对象估计样本含量整理分析资料质量控制 17 金标准（Goldstandard） 公认的、可靠的、准确的诊断方法 病理检查(活检、尸检)、手术探查、病原体的分离及抗体检测、特殊影象学检查等 有些疾病尚无特异性诊断标准，则以专家制订、得到公认的临床诊断标准为依据。
18 选择研究对象 病例组：被金标准确诊的病例代表针对的人群 对照组：可比性代表不得病的人群 19 样本含量的计算 样本含量的估计可以采用率的抽样调查时的样本含量估计的公式，即 n(u)2(1p)p  n为样本含量；为标准正态分布曲线下，双尾面积为α时对应的μ 界值。
α=0.05,u0.05=1.96；为容许误差； p为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值。
20 试验的评价指标 真实性（validity,即正确性）可靠性（reliability，即重复性）收益（yield） 真实性（validity） 指测量值与实际值的符合程度 筛检试验评价资料整理表 试验 金标准 病例 非病例 合计 阳性 真阳性
A 假阳性
B A+
B 阴性合计 假阴性CA+
C 真阴性DB+
D C+DN 真实性(Validity) TestPositive TestNegative DiseaseStatusPresentAbsent a b Sensitivity =a/(a+c) a+b c d c+d a+c b+da+b+c+d 灵敏度：是筛检试验发现病人的能力，即得病的人中筛检试验结果为阳性的比例。
也称为“真阳性率”24 真实性(Validity) TestPositive TestNegative DiseaseStatusPresentAbsent a b c d Sensitivity=a/(a+c) a+bSpecificity c+d=d/(b+d) a+c b+da+b+c+d Falsenegative=c/(a+c) 假阴性率：也叫漏诊率，指病人中筛检试验错判为阴性的比例，即假阴性所占的比例。
漏诊率=1-灵敏度 25 真实性(Validity) TestPositive TestNegative DiseaseStatusPresentAbsent a b c d a+c b+d Sensitivity =a/(a+c) a+bSpecificity c+d =d/(b+d) a+b+c+d 特异度：是筛检试验发现非病人的能力，即未患病的人中筛检试验结果为阴性的比例。
也称为“真阴性率” 26 真实性(Validity) TestPositive TestNegative DiseaseStatusPresentAbsent a b c d a+c b+d a+bc+da+b+c+d Sensitivity=a/(a+c) Specificity=d/(b+d) Falsepositive=b/(b+d) 假阳性率：也叫误诊率。
指未患病的人中筛检试验错判为阳性，即假阳性所占的比率。
误诊率=1-特异度 27 约登指数（Youden’sindex） 约登指数=灵敏度＋特异度－１=[A/(A+C)+D/(B+D)]-
1 也称为正确指数。
指数范围从０～１，约登指数越接近于１，筛检试验的真实性越好，反之越差。
28 似然比(likelihoodratio,LR) 定义：患病者得出某一特定试验结果的概率与未患病者得出同一结果的概率之比。
LR的计算 阳性似然比=真阳性率/假阳性率=灵敏度/（1-特异度） LR+值大于等于10，说明有很好的筛检价值 LR的计算 阴性似然比=假阴性率/真阴性率=（1-灵敏度）/特异度 LR-小于等于0.1，说明有很好的筛检价值 似然比(LR) 似然比的一个特点是只与灵敏度和特异度有关，不受患病率的影响。
LR+越大，阳性试验结果与患病之间的相关性越强。
LR-越小，试验结果阴性与不患病之间的相关性越强。
选择适宜的灵敏度与特异度 １．阳性界值与灵敏度和特异度的关系理想的筛检试验应是灵敏度和特异度均为100％的试验方法。
希望病人和正常人的生理参数能够完全分开实际情况一般来讲，以计量资料性质的指标进行测量时，病人和正常人的参数范围常相互交叉、重叠。
33 NumberofSubjects DiameterofInduration Fig3.Distributionoftuberculinreactions(WHO,1953) NumberofMen(thousand) SystolicBloodPressure(mmHg) Fig4.Distributionofsystolicbloodpressureformenscreened(ArchInternMed,1993) 36 Diagnostictestsuseanarbitrarycut-offtoseparatetwopopulations(normalvs.abnormal) Numberofpersons Normal Abnormal bd a cdb Measurement 37 Diagnostictestsuseanarbitrarycut-offtoseparatetwopopulations(normalvs.abnormal) Number Measurement Wherecut-offisplaceddeterminessensitivityandspecificity 38 Diagnostictestsuseanarbitrarycut-offtoseparatetwopopulations(normalvs.abnormal) NumberNormalAbnormal -result+result Measurement Wherecut-offisplaceddeterminessensitivityandspecificity FewFalseNegativesHighSensitivity 39 Diagnostictestsuseanarbitrarycut-offtoseparatetwopopulations(normalvs.abnormal) NumberNormalAbnormal -result+result Measurement Wherecut-offisplaceddeterminessensitivityandspecificity FewFalsePositivesHighSpecificity 40 Diagnostictestsuseanarbitrarycut-offtoseparatetwopopulations(normalvs.abnormal) NumberNormalAbnormal -result+result Measurement Wherecut-offisplaceddeterminessensitivityandspecificity TradeoffbetweenFalse–andFalse+ 41 Fig6.Distributionofbloodsugarindiabeticsandnondiabetics(OperationsRes.1957) 血糖试验不同血糖水平阳性界值的灵敏度和特异度 血糖水平(mg/100ml) 灵敏度(﹪) 特异度(﹪) 血糖水平(mg/100ml) 灵敏度(﹪) 特异度(﹪) 80 100.0 1.2 150 90 98.6 7.3 160 100 97.1 25.3 170 110 92.9 48.4 180 120 88.6 68.2 190 130 81.4 82.4 200 140 74.3 91.2 64.3 96.1 55.7 98.6 52.9 99.6 50.0 99.8 44.3 99.8 37.1 100.0 （１）选择高灵敏度筛检/诊断试验，目的是尽可能发现可
疑病人。
某种疾病的早期发现、早期诊断将使病人获得有效治疗和康复，漏诊或延误诊断将会造成严重后果。
（２）选择高特异度筛检/诊断试验，避免误诊。
①误诊将会对病人造成严重的心理、生理和经济上的影 响。
②对某种疾病的诊断持怀疑态度，需确定诊断。
（３）选择灵敏度和特异度均较高的筛检/诊断试验如果某种疾病漏诊和误诊同等重要，应将试验阳性界值 定在灵敏度和特异度均较高的位置。
44 ROC曲线（受试者工作特征曲线） 纵轴表示灵敏度（有时也用真阳性率）横轴表示1-特异度（有时用假阳性率） 在每一个分界值，灵敏度和1-特异度都会被计算出来，不同的分界值可以得出不同的值，连接起来就是ROC曲线。
ROC曲线（受试者工作特征曲线） 联合试验提高灵敏度或特异度 串联试验（serialtest）也称系列试验，是指采用几种方法检查，只有 全部结果均为阳性者才定为阳性，凡有一项结果阴性者都作为阴性。
并联试验（paralleltest）也称平行试验，是指采用几种方法检查，只要 有一项结果为阳性就作为阳性，当所有结果均为阴性才定为阴性。
联合试验举例 方法灵敏度（％）特异度（％）
A 80 60
B 90 90 AB串联 72 96 AB并联 98 54 试验的评价指标 真实性（validity,即有效性） 可靠性（reliability，即重复性）收益（yield） 可靠性(reliability) 指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。
常用指标 １．标准差与变异系数通常计量资料用标准差与变异系数来分 析，也可用复测相关系数和积差相关系数进行分析。
２．符合率与Kappa值对于计数资料可用符合率与Kappa值表 示两次测量的一致程度。
51 甲乙两位医生检查相同的眼底图像100张，检查结果列于下表 乙医生 甲医生 轻或无视网膜病中或重度视网膜病 合计 轻或无视网膜病中或重度视网膜病 46(a)12(c) 合计 58(c１) 10(b)32(d) 42(c２) 56(ｒ１)44(ｒ２) 100(N) 观察一致率（observationagreement,Po) 指两次测量结果一致的人数（a+d）占受检人数(N)的百分比。
又称观察符合率。
用下式表示： 观察一致率 ＝（a  d）100%
N ＝（46+32）/100×100% ＝78% 53 Kappa值 表示不同观察者测量同一组研究对象，或同一观察者不同时间重复测量同一组研究对象的一致性强度。
Kappa值与观察一致率有所不同，它校正了机遇造成的结果判断相同（一致）对筛检试验一致性的影响。
54 机遇一致性＝ Kappa值计算： r1c1+r2c2 n n n X100％ Kappa值＝ 观察一致性－机遇一致性1－机遇一致性X100％ 55 Kappa值 0.4-0.6中度一致0.6-0.8高度一致>0.8极好的一致性 影响筛检试验可靠性的因素 研究对象的生物学差异同一指标对同一受试者重复测量时，测量结果不一致的现象。
实验因素所致的差异实验所用的仪器、设备、试剂实验条件不稳定或等采用非同一批次试剂时，均可导致重复实验结果的差异。
观察者的差异由同一观察者或不同观察者对相同受试者的同一指标测量时，其结果会不一致。
57 筛检开始前，影响可靠性因素的充分估计仪器设备统一校准同批次试剂测量及检查步骤标准化工作人员严格培训及适宜的检查场所的选择因素的影响被控制在最低限度。
58 试验的评价指标 真实性（validity,即有效性）可靠性（reliability，即重复性）收益（yield） 收益（yield） 筛检若能显著改善疾病预后和生存质量，降低发病率和死亡率以及医疗费用，则会取得明显的社会效益和经济效益。
人群患病率 试验的灵敏度 重复筛检的次数 预测值（predictivevalue） •评价筛检试验收益的指标•研究者与研究对象及临床医生与病人最关心的评价指标 61 筛检试验评价资料整理表 试验 金标准 病例 非病例 合计 阳性阴性合计 真阳性A假阴性
C A+
C 假阳性B真阴性
D B+
D A+
B C+DN 预测值（predictivevalue） 阳性预测值(positivepredictivevalue)指试验结果为阳性的人确实患有相关疾病 的比例。
即如果试验结果为阳性，被检测的疾病有 多大可能发生。
阳性预测值＝A/(A+B)×100% 阴性预测值(negativepredictivevalue)指试验结果为阴性的人，未患相关疾病的 比例。
阴性预测值反映试验结果为阴性的情况下 未患病的可能性。
阴性预测值＝D/(C+D)×100% 预测值的影响因素 预测值与灵敏度、特异度及受检对象所检疾病的患病率有关 Bayes公式 阳性预测值＝患病率×灵敏度 患病率×灵敏度+(1-患病率)(1-特异度) ×100% 阴性预测值＝ (1-患病率)×特异度 ×100% (1-患病率)×特异度+(1-患病率)(1-灵敏度) 不同人群前列腺癌的患病率与预测值 筛检对象 一般男性人群75岁以上男性 患病率(1/10万) 3.5500.0 阳性阴性 预测值(%)预测值(%) 0.02 100.00 3.40 99.83 有可疑前列腺结节者 50000.00 87.50 75.00 67 预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系 68 患病率对预测值的影响 当灵敏度与特异度不变时，患病率与阳性预测值成正比,与阴性预测值成反比。
阳性预测值对患病率变化敏感，而阴性预测值则不太敏感。
当患病率很低时，即使用灵敏度很高的筛检方法，其阳性预测值也很低 只有在患病率高的人群中筛检才能得到高的阳性预测值。
预测值与灵敏度和特异度的关系 患病率不变的情况下 随着灵敏度的升高，阴性预测值升高，阳性预测值下降 随着特异度的升高，阳性预测值升高，阴性预测值下降 灵敏度和特异度对阳性预测值的影响较阴性预测值明显 筛检的生物学效果评价 病死率死亡率生存率 使用此指标应有时间性受观察时间长短影响评价筛检效果的较好指标 筛检的社会经济学评价 一项好的筛检计划，要求发现病人要多，而投入卫生资源要少成本效果分析(cost-effectivenessanalysis) 指筛检计划投入的费用与其获得的生物学效果的比率，如每延长一年生存期所消耗的成本。
成本效益分析(cost-benefitanalysis)指筛检计划投入的费用与所获得的经济效益 的比值，用货币来衡量。
成本效用分析(cost-utilityanalysis)指筛检投入的成本与取得的生命质量的改善 的分析评价方法。
包括生理、心理和社会幸福感等健康状况及有关经济、家庭和工作等对社会环境的满意程度等进行评分，最后定量分析。
筛检中的偏倚
1.领先时间偏倚(LeadTimeBias) 领先时间偏倚:是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间。
这种表面上延长的生存时间，实际是筛检导致诊断时间提前所致的偏倚。
筛检中的偏倚
2.病程长短偏倚（LengthBias） 指病程长短不同引起的偏倚。
病程短的疾病被筛检出的可能性低于病程长的疾病。
恶性程度高:恶性程度低: 无症状期有症状期死亡筛检 筛检中的偏倚
3.志愿者偏倚(VolunteerBias) 同所有使用志愿研究一样，筛检参加者与不参加者之间，某些与生活有关的特征可能存在不同。
如参加筛检者可能因文化水平、卫生保健知识水平较高，平时比较注重健康问题，对吸烟、饮酒等不良生活习惯较为注意，对身体出现的异常症状也较为警惕，有较好的医疗依从性，这些都会对今后的存活率产生影响，而引起偏倚。
Website: http://www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/screening/overview 学习重点 掌握筛检试验的基本概念及原则掌握筛检试验评价指标的计算方法及意 义掌握提高筛检试验效率的方法 78